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蒋雪婷，王煜，汪健，郑可造，胡逸群，黄毅
乙型肝炎病毒(hepatitis B cirrhosis，HBV)感染是全球肝硬化、肝癌的重要原因[1]，全世界约有3.5亿人感染，中国作为世界上感染HBV感染率最高的国家之一，全国约有9300万人群携带乙型肝炎病毒[2]。食管胃底静脉曲张是肝硬化失代偿期患者的常见并发症，发病率每年增加7%，其中30%可发生破裂出血[3]，因反复食管胃底静脉曲张破裂出血(Esophagogastric variceal bleeding，EGVB)首次出血的致死率为40%～48%，死亡率占肝硬化相关死亡病因的50%以上。长期预后较差，当与其他并发症相关时，占5年死亡率的80%以上[4]。
近年来随着内镜技术日新月异的发展，内镜治疗EGVB在临床上越来越普遍，患者生存率获得大大提高，已成为临床的一线治疗方案[5]，其方法包括曲张静脉套扎术、组织胶或硬化剂注射等。但内镜下治疗后患者再出血发生率仍高达10.7%～28.1%[6]，再出血会出现失血性贫血、休克及肝功能急剧衰竭，并发肝肾综合征及肝性脑病，严重者会出现死亡[7]。需要对EGVB治疗后再出血病人进行合理的预防、评估、干预，从而改善患者预后，降低再次出血的风险。目前国内外对于乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张破裂出血再出血(Esophagogastric variceal re-bleeding，EGVR)的危险因素没有统一标准[8-9]，本研究拟探讨无创检验指标预测乙肝肝硬化患者EGVR的临床价值。
1.1 研究对象
回顾性分析 2017年2月至2021年3月于黄山市人民医院因乙肝肝硬化食管胃底静脉曲张出血住院，并于消化内镜中心行内镜下治疗患者共216例。均随访12个月，记录食管胃底静脉再出血发生情况。纳入标准：①依据临床、实验室、影像学和/或病理结果，确诊为乙型肝炎肝硬化患者；
②确诊食管胃底静脉曲张破裂出血并接受内镜下治疗。排除标准：①胃食管消化道恶性肿瘤患者；
②合并精神疾病患者；
③非肝硬化原因的静脉曲张患者；
④合并严重心脑疾病患者；
⑤因食管胃底静脉曲张或出血接受过手术或介入治疗患者；
⑥既往在其他医疗机构进行内镜下治疗患者；
⑦肝性脑病超过Ⅱ期患者。本研究通过黄山市人民医院医学伦理委员会批准，患者或授权亲属签署知情同意书。
1.2 设备与材料
使用G-2990K型电子胃镜(日本宾得)进行胃镜检查。注射针采用中科23G注射针；
硬化剂采用陕西天宇有限公司聚桂醇注射液，套扎器采用贺利氏7环套扎器。
1.3 治疗方案与随访方案
在临床中，我们经常用令狐分型在食管胃底静脉曲张破裂出血内镜下治疗的指导意见[10]，其中食管胃底联通型最为常见，当该型食管静脉曲张直径≥1.5 cm，通常采用胃底组织胶联合食管硬化剂治疗[11]，即：胃底显露的静脉曲张采用聚桂醇+组织胶+聚桂醇三明治方法在血管内注射，注射时需回抽见回血后注射，使胃底血管塑形以尽量阻断血流，食管采用聚桂醇在食管下段近贲门曲张静脉内注射，通常每支血管内聚桂醇计量不超过10 mL，总量不超过40 mL，并每周续贯硬化治疗，直至食管静脉曲张完全蓝色血栓化改变，通常需续贯治疗2～3次；
当食管胃底静脉曲张联通型食管静脉曲张直径<1.5 cm时，通常采用胃底组织胶联合套扎治疗，胃底组织胶治疗方法同前，套扎方法：安装套扎器后在食管下段近贲门处曲张静脉开始向上密集套扎，一般不超过14环(即两副套扎器)，最后一环一般不超过距门齿25 cm以上，以避免术后恶心反应过强烈。对于孤立胃底静脉曲张，当胃肾分流道直径<1 cm时，直接选用三明治法组织胶注射治疗，方法同前。分流道直经>1 cm时通常建议TiPS或者手术断流；
对于单纯食管静脉曲张破裂出血或者胃底静脉曲张不显著的食管胃底静脉联通型根据食管静脉曲张直径直接选择套扎或者硬化剂治疗，方法同前。每隔3个月复查胃镜，连续2次检查无异常情况发生，则改为6～12个月复查胃镜，随访12个月以上。
1.4 观察指标
记录所有患者初次入院后内镜治疗前的人口学特征和临床指标，包括年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、合并糖尿病、血常规、肝功能、凝血功能、肝纤四项等指标。主要研究终点为患者静脉曲张治疗再出血。再出血的定义：第一次胃镜治疗后或在预定序贯治疗期间任何上消化道出血发作。包括呕血和黑便、收缩压降低>15 mmHg以上或心率增加>20次分min；
在没有输血的情况下血红蛋白下降20 g/L以上。随访过程中均无死亡病例。
1.5 统计学方法
采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；
非正态分布剂量资料采用M(Q1,Q3)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；
计数资料以%表示，采用卡方检验。采用二元Logistic回归分析明确再出血的独立危险因素，再出血风险以HR和95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张内镜治疗后再出血的危险因素分析
本研究纳共入患者216例，随访时间12～60个月，中位随访时间24个月，随访术后1月、3月、6月、12月累积再出血率分别为2.3%(5/216)、13.0%(28/216)、14.8%(32/216)、16.2%(35/216)。根据术后再出血情况分为未再出血组35例和再出血组181例。单因素分析结果显示，初次治疗前两组患者血小板(PLT)、白蛋白、谷丙转氨酶(ALT)、凝血酶原时间(PT)、层黏连蛋白(LN)、IV型胶原(CIV)差异具有显著性(P<0.05)，性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、身体质量指数(BMI)、血红蛋白(HB)、总胆红素、部分活化凝血酶原时间(APTT)、D二聚体(D-Dimer)、透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、血清钠(NA)差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1 216例乙肝肝硬化食管胃底静脉曲张患者内镜治疗治疗后再出血的单因素分析 [n(%)]
2.2 乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张内镜治疗后再出血的多因素分析
对单因素分析有显著性差异的变量包括PT、白蛋白、ALT、LN、CIV和PLT纳入Logistic回归分析，对未再出血组赋值为0，再出血组赋值为1，结果显示初次治疗前PLT(OR0.987；
95%CI0.979～0.995；
P=0.002)、白蛋白(OR0.819；
95%CI0.716～0.938；
P=0.004)是患者内镜治疗后再出血的保护因素，PT(OR1.399；
95%CI1.040～1.881；
P=0.026)、LN(OR1.019；
95%CI1.009～1.028；
P<0.001)、CIV(OR1.001；
95%CI1.002～1.019；
P=0.012)是患者内经治疗后再出血的危险因素，见表2。
表2 乙肝肝硬化食管胃底静脉曲张患者内镜治疗治疗后再出血的多因素分析
2.3 LN和CⅣ预测乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张内镜治疗后再出血ROC曲线分析
LN预测再出血ROC曲线下面积(AUC)为0.772(95%CI：0.670～0.873，P<0.001)，约登指数显示LN最佳预测值为147.60时灵敏度为57.1%，特异度为95.0%，见图1。CⅣ预测再出血ROC曲线下面积(AUC)为0.731(95%CI：0.629～0.833，P<0.001)，约登指数显示CⅣ最佳预测值为77.04时灵敏度为74.3%，特异度为68.0%，见图2。
图1 LN预测再出血的ROC曲线分析
图2 CIV预测再出血的ROC曲线分析
EGVB是影响乙肝肝硬化患者预后的重要因素[10]，是肝硬化患者最常见的严重并发症，治疗其破裂出血时，主要需控制曲张的静脉压力从而减少再出血。60%的患者会发生EGVB，如不进行相关干预，其1年内再出血发生率极高[11]。因此，预防再出血、根除或降低门脉食管胃底静脉曲张的程度是初始出血发作已成功控制患者的主要目标。内镜治疗是食管胃底静脉曲张出血的一线的治疗方案[12]，尽管治疗有所改善，但长期再出血率发生率仍然不令人满意，据报道，1年时EGVR发生率高达30%，5年时高达50%[13]。目前缺乏有效的临床措施来提前预测食管胃底静脉曲张内镜治疗后再出血。
肝静脉压力梯度(Hepatic venous pressure gradient，HVPG)被认为是评估患者门脉压力最直接、最有效的方法[14]，HVPG>10 mmhg被认为是门脉压力高的监测指标，也是食管胃底静脉曲张内镜治疗后再出血的独立危险因素，一旦患者的HVPG高于16 mmhg，其再出血的风险也会更高，但在临床工作中，因其是一种侵入性的方法，不是一种常规的手段，此外，在接受二级预防的乙肝肝硬化患者中，HVPG不是再出血的预测因子[15]。胃镜检查是确诊食管胃底静脉曲张并判断其严重程度最直观可靠的检查手段[16]，但胃镜检查也是侵入操作，患者耐受度较低，且费用较高，同时进行胃镜可还能诱发再出血。因此通过非侵入性检查对肝硬化患者EGVB治疗后再次出血进行有效预测，协助临床进行针对性干预，能够有效预防肝硬化患者再出血并改善其预后。
本研究结果显示，术后再出血率为13.2%，与之前报道相似[17]。一般文献和研究对于内镜治疗后再出血的观察，主要针对短期内再出血，短则24～72 h，长则6周，本研究对患者的随访时间较其他研究延长，主要统计患者治疗后长期再出血情况，统计时间发现6个月是最佳的时间限制，从而减少了内镜治疗期间的间歇性再出血。因为我们患者部分接受组织胶治疗，这可能需要6～8周才能更好地重新评估内镜检查，套扎的病人建议2～4周，超过6个月这可能是由于这组患者的依从性差，内镜间期大大延长，根除时间延长，这增加了等待治疗的剩余高危静脉曲张的出血风险。6 个月内的是整个内镜检查周期的最佳持续时间，因此应予以提倡。
Yan等[18]研究指出肝功能Child-pugh分级不是预测EGVB患者再出血的独立危险因素，主要原因是肝功能分级由5个临床标量指标汇总所得的综合评价，有影响的指标可能被其他指标的效应所干扰，同时观测指标容易受到主观因素的影响。我们研究中PT主要反映肝硬化患者外源性凝血功能，白蛋白为血浆中的主要蛋白质，起到维持血液粘稠度和营养机体的作用[19]，乙肝肝硬化患者的肝功能较差，难以合成凝血因子如纤维蛋白原、凝血酶原、维生素K等，并且肝硬化患者有引起肝性脑病的风险，所以其饮食要求优质蛋白或低蛋白饮食，若患者进食的情况差，则难以合成足够的白蛋白，这些因素均可导致PT延长，降低血清白蛋白水平，而白蛋白可反应肝功能的储备，白蛋白越低，反应肝功能受损越严重。本研究通过多因素分析发现PT延长和血清白蛋白降低是乙肝肝硬化EGVB内镜治疗后再出血的独立危险因素。因此，乙肝肝硬化患者在接受治疗过程中需补充优质蛋白，若饮食情况差或肝功能情况差，则需静脉输注白蛋白纠正低蛋白血症，同时再治疗过程中，我们还需要关注其凝血功能情况，必要时输注血浆或者补充维生素K等以改善凝血功能，这些均能降低EGVR的风险。
本研究发现PLT是EGVR的独立危险因素。肝硬化患者不仅存在门脉高压引起的血流动力学紊乱，外周及全身的血流动力学紊乱亦十分明显，主要表现为高动力循环状态，第一可直接影响患者血小板情况，同时此类患者容易并发脾功能亢进，导致PLT下降，引起凝血功能障碍，与既往文献报道一致[20]。第二直接参与了门脉高压的形成，可引起食管静脉曲张，其程度与门脉压力密切相关[21]；
同时该循环可导致外周动脉扩张，减少周围血流量，激活RAAS系统，致水钠潴留，影响血钠水平，大量研究表明血钠水平与门脉压力的严重程度呈正相关，但本研究中因入组患者的钠离子水平因治疗和食物的干扰性大，所以血钠水平不再作为再出血的影响因子，如若纳入研究，则需要更大样本量上进一步验证。
本研究探讨肝纤维化指标对EGVR的影响[22]，发现LN和CIV水平与再出血正相关。LN≥147.60 μg/L和CIV≥77.04 μg/L最佳临界值，两者均对EGVR再出血有较高的预测意义，是术后再出血的独立危险因素。PCⅢ指标对肝纤维化积蓄的敏感性水平较高，而透明质酸(HA)则对肝脏炎症严重程度较为敏感；
另外两种生化指标一LN、CIV水平均对肝脏小叶内炎症、肝组织汇管区炎症病变具有较高的敏感性。在肝病活动期血清HA呈现出高水平。LN及CⅣ是肝脏细胞基底膜的主要组成成分[23]，同时与肝脏汇管区及肝小叶内炎症变化相关，两者水平变化与肝纤维化程度相平行。LN是肝细胞基底膜中独有的结构蛋白，肝细胞纤维化发生后LN将会大量沉积在肝窦的内皮细胞间隙中，内皮细胞发生毛细血管化，同时通透性升高，继发门脉压增高，因此LN可以反映肝细胞纤维化的发生情况。同时LN的水平与门静脉压力指标呈正相关，可预测肝硬化发展趋势。CⅣ主要分布于肝脏门静脉血管区，可最早反映肝细胞纤维化。HA反映肝脏已经发生纤维程度和肝细胞受损程度，PCⅢ、HA、LN、CⅣ在内的肝纤维化指标被广泛认为是肝硬化程度的预测因子。目前的研究表明，作为非侵入性肝纤维化标志物将有助于我们预测食管胃底静脉曲张治疗后再出血的临床知识。同时需要更进一步的研究才能在临床实践中常规使用这些标志物。我们希望这项研究将指导未来使用非侵入性方法作为预测再出血的筛选方法的研究。
综上所述，乙肝肝硬化后食管胃底静脉曲张经内镜治疗后一年内仍存在较高的出血风险，PLT、PT、白蛋白、LN和CIV是EGVR的影响因素，LN和CIV在临床实践中作为再出血的预测指标有一定的价值。同时本研究仍存在一定局限性，针对其他原因诱发的肝硬化消化道出血患者有待于今后进一步扩大纳入对象标准进行论证。
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