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师珏珏，徐钧，张海燕，刘立新（.山西医科大学第一医院消化科，山西太原 0000；
.山西医科大学第一医院肝胆胰外科与器官移植中心，山西太原 0000；
.山西医科大学第一医院科研实验中心，山西 太原 0000）
近年来，随着肝移植手术成功率的显著升高，患者术后生存率也较前有所增加，但术后各种不良反应的发生却严重影响了患者的生活质量及远期生存。据统计，移植术后排斥反应、感染、代谢相关并发症等不良反应的发生率可达14%～35%［1-2］，其中术后感染发生率高达53%～80%［3］，致死率可达24%～36%［4］。一直以来，肝移植术后应用最广泛的是以激素为基础的免疫抑制方案［5］，但这也显示出激素的应用可能与上述不良反应的发生有关［6-7］。随着各领域对免疫反应的研究的不断深入，巴西利昔单抗开始用于临床，它主要是通过阻断IL-2 受体介导的T 细胞增殖发挥免疫抑制作用，具有性质均一、特异性强的特点。研究表明，肝移植术后应用巴利昔单抗进行诱导可以实现激素的完全撤离，在一定程度上降低移植术后感染率、肝炎和肝癌的复发，保护肾功能，是现今临床比较关注的问题［8］。但目前由于相关研究样本量较小，质量参差不齐，严重影响了其结果的可信度，故本研究通过Meta 分析，系统评价肝移植术后应用巴利昔单抗诱导的无激素免疫抑制方案的有效性，为临床应用提供依据。
1.1检索策略：电子检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Cochrance 图书馆等数据库。手工检索截止2020 年12 月公开发表中英文文献。中文检索词：肝移植、巴利昔单抗、激素、并发症、排斥反应、感染、糖尿病、高血压、免疫抑制等；
英文检索词：liver（hepatic）transplant、basiliximab、glucocorticoid 、complication、rejection、infection、diabetes、hypertension、immunosuppression。
1.2纳入和排除标准：纳入标准：① 首次接受肝移植的患者。② 国籍、年龄、性别、移植原因不限。③ 对照组为移植术后含激素的免疫抑制方案，且未使用巴利昔单抗，试验组为相同的免疫抑制方案中不加用激素且用巴利昔单抗进行诱导。④ 中英文文献。⑤ 无重复数据发表。⑥ 结局指标包括急性排斥反应发生率、总感染率、新发糖尿病、新发高血压、肝癌转移和复发、肝炎复发、总生存率。排除标准：① 实验组移植后使用了一段时间激素。② 肝肾联合移植、多器官移植或非首次移植的患者。③ 结局指标无法提取；
④ 综述、会议记录等。
1.3文献筛选、质量评价与数据提取：文献的二次筛选由2 位研究人员严格按照纳入、排除标准独立进行，有分歧时，由第3 位研究者评价。采用纽卡斯尔—渥太华量表（ Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入文献进行评分（评分≥5 分为高质量文献）。文献的信息提取包括：
作者、发表年份、国籍、例数、年龄、移植原因、干预措施、随访时间和结局指标等。
1.4统计学方法：采用RevMan 5.3 统计学软件进行Meta 分析。根据χ2检验和I2值判定纳入文献是否存在异质性，当P ≤0.05 或I2≥50%为各研究间有异质性，采用随机效应模型进行分析，否则采用固定效应模型分析。异质性来源由亚组分析解释。二分类变量用比值比（odds ratio，OR）、生存资料的时间-事件变量采用风险比（hazard ratio，HR）、95%CI 表示效应量。我们纳入的文献中未能直接获取HR 数据，所以根据Parmar 等［9］和Tierney 等［10］提供的方法，采用Engauge Digitizer软件对文献中生存曲线上的数据进行提取，从而估算HR 及其95% CI。区间估计和假设检验的结果在森林图中列出，P ＜0.05 为差异有统计学意义。敏感性分析通过改变效应模型进行。发表偏倚采用Egger 法进行分析。
2.1 纳入文献基本特征：计算机检索出相关文献282 篇，手工检索到33 篇，共315 篇，剔重后为293 篇，阅读标题及摘要后筛选出60 篇，阅读全文排除不符合纳入标准的50 篇文献，最终纳入10 篇文献，其中含英文文献4 篇，中文文献6 篇，共计1152 例患者。纳入研究的NOS 评分为6 ～9 分，文献质量相对较高。文献筛选流程图见图1。纳入文献基本信息见表1。
表1 纳入文献基本信息
图1 文献筛选流程图
2.2 Meta 分析结果
2.2.1 急性排斥反应发生率：10 篇文献均比较了两组患者术后急性排斥反应发生率（图2）：采用固定效应模型（P ＝0.51，I2＝0%），结果显示无激素组患者术后急性排斥反应发生率低于激素组（OR ＝0.68，95%CI ＝0.48 ～0.98，P ＝0.04）。
图2 两组患者术后急性排斥反应发生率的比较
2.2.2 总感染率：8 篇文献比较了两组患者术后感染情况（图3）。采用固定效应模型（P ＝0.71，I2＝0），结果显示无激素组患者术后总感染率明显低于激素组（OR ＝0.42，95%CI ＝0.32 ～0.57，P ＜0.001）。
图3 两组患者术后总感染率的比较
2.2.3 新发糖尿病发生率：4 篇文献比较了两组患者术后新发糖尿病的发生率（图4）。采用随机效应模型（P ＝0.01，I2＝72%），结果显示无激素组较激素组能有效降低患者新发糖尿病的发生率（OR ＝0.18，95%CI ＝0.06 ～0.54，P ＝0.002），因异质性致性较大，按研究类型行亚组分析：① 前瞻性：共2 项研究，各研究间无统计学异质性（P ＝0.27，I2＝18%），两组比较差异有统计学意义 （OR ＝0.09，95%CI ＝0.04 ～0.18，P ＜0.001）。② 回顾性：共2 项研究，各研究间无统计学异质性（P ＝0.50，I2＝0），两组比较差异无统计学意义（OR ＝0.18，95%CI ＝0.06 ～0.54，P ＝0.14）。由此得出，研究类型不同可能是导致异质性的来源。
图4 两组患者术后新发糖尿病发生率的比较
2.2.4 新发高血压发生率：5 篇文献比较了两组患者术后高血压发生率 （图5）。采用随机效应模型（P ＝0.07，I2＝54%），结果显示两组新发高血压的发生率相似（OR ＝0.58，95%CI ＝0.23 ～1.46，P ＝0.45）。按照亚洲及非亚洲进一步行亚组分析，① 亚洲组：共3 项研究，各研究间无异质性（P ＝0.17，I2＝44），结果提示亚洲人群中两组新发高血压的发生率相似（OR ＝1.01，95% CI ＝0.37 ～2.79，P ＝0.98）。② 非亚洲组：共2 项研究，各研究间无异质性（P ＝0.44，I2＝0），结果提示非亚洲人群中，无激素组新发高血压的发生率低于激素组（OR ＝0.22，95%CI ＝0.08 ～0.65，P ＝0.006）。
图5 两组患者术后新发高血压发生率的比较
2.2.5 1 年内肝癌转移率和复发率：4 篇文献比较了两组患者术后1 年内的肝癌转移率和复发率（图6），各研究间存在较大异质性（P ＝0.04，I2＝77%），故对其完善敏感性分析，排除邢同海等［13］文献后各研究间具有同质性（P ＝0.97，I2＝0）。结果显示无激素组肝癌肝移植术后1 年内肝癌的转移和复发是降低的（OR ＝0.29，95%CI ＝0.16 ～0.55，P ＝0.0001）。
图6 两组患者术后1 年内肝癌转移率和复发率的比较
2.2.6 乙型病毒性肝炎复发率：3 篇文献比较了两组患者术后乙型肝炎复发情况（图7），各研究间有较大异质性 （P ＝0.02，I2＝76%），排除邢同海等［13］后研究间异质性消失（P ＝0.65，I2＝0）。结果显示两组间差异有统计学意义（OR ＝0.24，95%CI ＝0.08 ～0.76，P ＝0.02）。
图7 两组患者术后乙型肝炎复发率的比较
2.2.7 生存率：8 篇文献比较了两组患者术后生存情况 （图8）。采用固定效应模型 （P ＝0.96，I2＝0），结果显示无激素组能够明显改善总生存率，延长患者的总生存期 （HR ＝0.48，95%CI ＝0.36 ～0.64），P ＜0.001）。
图8 两组患者术后生存率的比较
2.3 发表偏倚分析（图9）：本研究大部分指标所纳入文献数量低于10 篇，因此采用Egger 法进行发表偏倚分析［21］。在以“急性排斥反应发生率”为结局指标的10 项研究中，以效应量的标准误SE（logOR）为纵坐标，以各研究的效应量OR 的对数值logOR 为横坐标作漏斗图，数据基本呈对称分布，用Egger 加权回归模型定量分析：截距及其95%CI 为0.661 （-1.585，2.908），P ＝0.516。故本研究不存在发表偏倚。
图9 急性排斥反应发生率的Egger 漏斗图分析
2.4 敏感性分析：更换效应量合并模型，各项指标结论均无改变，表明本研究中各项指标Meta 分析结果稳定。
激素一直以来都是防治器官移植术后排斥反应的首选药物［22］，但诸多不良反应随之出现，如术后感染、代谢相关并发症、肿瘤及肝炎复发等［23-25］，严重影响了患者的远期生存。近年来，临床上开始以巴利昔单抗替代激素用于移植术后排斥反应的防治。巴利昔单抗即抗CD25 单克隆抗体，是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体，它可以特异地与活化T 淋巴细胞上IL-2 的α 亚单位结合，竞争性地拮抗CD25 抗原作用，阻断IL-2 受体介导的T 细胞增殖，从而发挥免疫抑制作用［26］，与激素相比较，其高选择性的特征有望避免激素相关的多种不良反应。目前国内外有部分关于巴利昔单抗诱导的无激素免疫抑制方案与常规激素方案相比较的研究，但普遍存在样本量小、缺乏循证医学证据、评价指标不全等缺陷，甚至有些研究结论不一致，如鞠卫强等［18］表明两种方案在急性排斥反应、总感染率、新发糖尿病和高血压方面有统计学意义。Zhang 等［27］显示巴利昔单抗可显著降低肝移植术后急性排斥反应，但在总感染率、肿瘤复发和肝炎复发方面无统计学意义。Penninga 等［28］则显示2 种方案在急性排斥反应、病死率、感染、丙型肝炎病毒复发方面均没有显著差异。本文依据循证医学的研究原则，最终纳入10 篇文献共1152 例患者，分别对急性排斥反应发生、肝移植术后感染、新发糖尿病和高血压、肿瘤的复发和转移、肝炎复发以及生存率等7 项指标进行统计学分析。
本研究结果显示：① 巴利昔单抗诱导的无激素免疫抑制方案可以降低肝移植术后急性排斥反应的发生，较激素组降低了32%，分析这与其抑制IL-2 反应有关，而IL-2 是参与排斥反应的主要细胞因子，这与Goralczyk 等［29］的研究结果一致。② 巴利昔单抗诱导的无激素免疫抑制方案可以显著降低患者术后总感染率、新发糖尿病发生率、1 年内肿瘤复发和转移率及乙型肝炎复发率，分别较含激素免疫抑制方案降低了58%、82%、71%和76%，考虑这与巴利昔单抗应用后实现激素完全撤离有关。③ 两组患者术后总体新发高血压的发生率无明显差异，亚组分析后显示，该方案对亚洲患者术后效果不明显，考虑可能与纳入研究样本量偏低，纳入研究数量少有关。④ 无激素组患者术后生存情况明显优于激素组，表明巴利昔单抗诱导的无激素免疫抑制方案可以通过降低移植术后不良反应的发生从而提高患者术后远期生存率。此外，虽然我们在本研究中没有将肾功能列为观察指标，但一些研究报告了巴西利昔单抗明显的肾脏保护作用，即使是基于钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）的免疫抑制方案，应用巴西利昔单抗进行诱导治疗的患者的肾功能也能明显改善［30-32］。综上所述，肝移植术后应用巴利昔单抗诱导的无激素免疫制方案明显优于激素联合方案，为临床应用提供了较可靠的依据。本研究的局限性：① 部分研究中巴利昔单抗及激素的用药方案、干预时间存在差异性。② 纳入样本量偏低。③ 虽然Egger 分析并未显示发表偏倚的存在，但仍不除外语种所带来的偏倚。且肝移植术后不良反应的发生以及生存率受多种因素影响，激素、巴利昔单抗的使用仅为其中之一，今后仍需开展大规模、多中心、随机双盲临床试验，以期更加全面的指导肝移植术后的治疗。
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