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杨君丽 刘 瑶 翟星玥
1.广州医科大学附属第三医院(广东 广州 510150);2.北京市通州区妇幼保健院(北京 101100)
侵袭性纤维瘤病(aggressive fibromatosis，AF)又称为硬纤维瘤病、韧带样纤维瘤病、韧带样瘤、肌腱膜纤维瘤等，AF属于交界性肿瘤，呈侵袭性生长，无包膜，界限不清，活动度差，且易复发，但不发生远处转移。AF发病率约为(5～6)/100万，占所有软组织肿瘤的3%及全部恶性肿瘤的0.03%，近年来其发病率有上升趋势。本文结合1例AF病例与文献复习，讨论其临床特点、治疗策略及预后，为临床工作者制定及时、合理的治疗策略提供参考。
1.1病史 患者古某某，女，25岁，因“剖宫产术后3年，发现腹壁肿物10月”于2021-03-31入院。育龄期女性，G1P1。患者平素月经尚规则，5～7/23～35天，经量中，颜色正常，无血块，有轻微痛经，LMP：2021-03-16。患者2018年孕足月于当地医院行剖宫产分娩一活婴。2020年5月患者自觉腹壁切口瘢痕处扪及质硬肿物，大小约4cm×2cm。2020-06-11当地医院B超检查提示：右下腹壁肌层实性包块约47mm×25mm。2020-06-22转至我院就诊，超声提示：右侧腹直肌内低回声团47mm×26mm，考虑子宫内膜异位症结节可能，建议定期复查。近期患者自觉腹壁肿物较前明显增大，2021-03-30再次至我院就诊，复查超声提示：腹直肌内低回声团92mm×58mm，考虑子宫内膜异位灶。门诊拟“腹壁瘢痕子宫内膜异位症”收入院。病程中患者无腹痛、腹胀，无畏寒、发热、胸闷、心悸等不适，精神睡眠可，胃纳可，大小便正常，体重无明显变化。既往史：2018年行剖宫产1次，酒精外用过敏史，否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等慢病史，否认嗜酒史、吸烟史。
1.2入院查体 腹部微隆，未见腹壁静脉曲张及胃肠型，下腹部见一陈旧性纵行手术疤痕，长约12cm，疤痕下可触及一大小约10cm×6cm包块，质硬，表面光滑，边界尚清，活动度尚可，包块右侧有轻压痛，无反跳痛，余腹部无压痛、反跳痛。
1.3辅助检查 入院后查三大常规、肝肾功能、糖类抗原125、糖类抗原153均未见明显异常。2021-03-30我院B超：腹直肌内见一个椭圆形低回声团，大小约：92mm×58mm，距体表15mm，边界欠清晰，内部回声欠均匀。CDFI：上述低回声团周边及内部可见条状彩色血流。检查结论：腹直肌内低回声团，考虑为子宫内膜异位灶(见图1)。
图1 2021-03-30腹部B超提示腹直肌内见一个椭圆形低回声团，大小约：92mm×58mm
2021-04-03 我院盆腔MRI平扫+增强扫描：下腹壁可见疤痕，疤痕下腹直肌见一类圆形等T1混杂稍长T2信号影，压脂序列呈混杂高信号，DWI呈稍高信号，相应ADC值未见减低，边界尚清，大小约86mm×54mm×69mm(左右径×上下径×前后径)，增强扫描呈轻度不均匀强化，延时扫描强化明显，病灶与周围结构分界清。检查结论：腹壁疤痕下腹直肌内肿块，拟子宫内膜异位症可能性大(见图2)。
1.4术中所见 患者于2021-04-09行腹部肿物切除+补片修补术，术中所见：腹壁肿物大小约10cm×6cm×4cm，表面灰白色，与周围组织界限欠清，累及部分腹直肌，肿物底部与腹膜粘连紧密，无法分离，沿肿物包膜完整切除肿物，并切除部分腹直肌及腹膜，台下剖视见腹壁肿物切面呈实性灰白色肉样组织，质韧(见图3)，切除物送冰冻病理，结果示：腹壁侵袭性韧带样纤维瘤病。
1.5术后病理 冰冻后石蜡切片报告：灰红组织一块，10.5cm×7.2cm×5.3cm，切面灰红灰黄，部分区灰白，质稍韧。病灶见梭形细胞病变，细胞未见明显异型性，梭形细胞穿插伸入周围横纹肌组织；
未见明显子宫内膜腺体和间质成分(见图4)。符合腹壁侵袭性纤维瘤病(WHO 2020 ICDO 8821/1)。免疫组化：Desmin(+)，Ki-67(index1%)，SMA(+)，β-Catenin(核+)，CD34(+)。患者术后恢复好，定期复查，术后3个月复查未见肿物残留及复发，目前尚在随访中。
图2 2021-04-03盆腔MRI提示腹壁疤痕下腹直肌内肿块，大小约86mm×54mm×69mm注：A.横断面；
B.矢状面。
图3 大体标本注：A.腹壁肿物大小约10cm×6cm×4cm；
B.腹壁肿物切面呈实性灰白色肉样组织，质韧。
图4 术后病理结果(HE，×100)注：A.病灶见梭形细胞病变，细胞未见明显异型性；
B.梭形细胞穿插伸入周围横纹肌组织。
2.1临床特征 AF好发年龄是15岁～60岁，女性发病率约为男性的两倍。AF常表现为孤立性病灶，几乎可以发生在全身的任何部位，可分为腹外型(50%～60%)、腹壁型(25%)和腹内型(15%)。AF症状取决于肿瘤大小和发病的部位，症状可从病变部位无痛性缓慢生长的肿块到严重的疼痛、肿胀、畸形和功能丧失等。AF病因不明，可能与以下因素有关：(1)基因突变：
AF患者Wnt信号通路的激活，导致APC和CTNNB1发生基因突变，进而引起β-catenin在细胞内高表达，导致细胞过度增殖，且呈侵袭性生长，故而家族性腺瘤样息肉病的患者更易患AF。(2)损伤：剖宫产等经腹手术或妊娠导致肌纤维破坏、出血，血肿修复过程中，细胞出现异常增生[1]，也有学者认为是肌纤维破坏引起的自身免疫导致的，故腹部手术过程中应尽量减少肌纤维的损伤。(3)内分泌因素：AF常见于育龄期特别是孕期和妊娠后妇女，部分患者绝经后肿瘤逐渐消退，且雌激素受体与抗雌激素受体结合位点在多数AF中表达，这些表明AF是一种依赖雌激素的肿瘤，雌激素影响纤维母细胞有丝分裂可能参与 AF 的发生。分析导致本例患者发病的可能原因有：(1)本例患者是年龄25岁的女性，属于AF发病的高危人群；
(2)患者3年前曾行剖宫产手术，剖宫产术的局部组织创伤是该病发生的危险因素。
2.2影像学特征 AF在影像学上无特异性，很难与其他软组织肿瘤相鉴别，因此，影像学检查仅作临床参考。B超检查常发现瘤体呈椭圆形或类圆形低回声团，无明显包膜，边界欠清晰，形态不规则，彩色多普勒可见血流信号。CT检查常表现为密度偏高的实质性肿块，肿瘤边界不清，平扫密度均匀，增强后不均匀强化。MRI检查常表现为肌肉内的病变，长轴与肌纤维走形一致，且呈分叶状浸润周围组织，一般无坏死、出血、钙化、脂肪组织，多为等强度、稍低T1信号影，强度不均匀、略高T2信号影，动态增强MRI呈明显持续强化或进行性延迟强化[2]。本例患者均符合上述影像学特征。
2.3病理学特征 因病变部位的不同，AF大体标本大小可从3cm到20cm，呈侵袭性生长，常与肌肉、筋膜等相连，肿瘤往往形态不规则且边界不清，肉眼看，肿瘤基本无包膜，切面粗糙，见纤维束呈编织状排列，色苍白，质韧，与瘢痕组织相似。镜下看，致密胶原背景下，梭形的纤维母细胞和肌纤维母细胞排列成不规则长束状、漩涡状或束状交错排列，无明显异型性，核呈长形，核分裂象少，胞核染色质稀疏或呈空泡状，有1～3个核仁，胞质丰富，胞界不清，常侵及横纹肌，肿瘤边缘常可见横纹肌岛被肿瘤组织包围。AF免疫组化特征是Vimentin强阳性，SMA和MSA阳性程度不等，大部分细胞核可表达β-Catenin，少数细胞可同时表达Desmin、S-100、CD34等。本例患者术后病理亦符合腹壁侵袭性纤维瘤病。
2.4鉴别诊断 AF易与腹壁瘢痕子宫内膜异位症、神经纤维瘤等病混淆。腹壁瘢痕子宫内膜异位症好发于育龄期女性，病因是剖宫产、子宫肌瘤剔除术等子宫手术操作使子宫内膜在切口部位种植生长，本例患者为育龄期女性，肿块发生于剖宫产术后疤痕部位，查体肿块有轻压痛，且影像学检查提示腹壁瘢痕子宫内膜异位症，因此术前被误诊为腹壁瘢痕子宫内膜异位症。二者可从以下几点进行鉴别：(1)AF症状与月经周期无明显相关性，而腹壁瘢痕子宫内膜异位症的症状与月经周期相关，包括肿瘤部位的疼痛感、肿瘤体积大小等。(2)影像学检查：AF几乎位于肌肉腱膜附近，而腹壁瘢痕子宫内膜异位症病灶大部分位于筋膜前，少数累及腹直肌；
AF肿块内血流信号较丰富；
AF富含高分化胶原组织，其内部回声较高。(3)术后病理可明确诊断。神经纤维瘤是神经来源的生长缓慢的软组织良性肿瘤，其与AF的鉴别诊断主要依靠病理学检查，神经纤维瘤有完整包膜，形态规则，无侵袭性生长，瘤细胞呈梭形，核呈纤长尖细波浪状，间质疏松水肿。
2.5治疗和预后 对于肿瘤较大、症状严重、引起器官功能障碍或肿瘤进展迅速的病例，手术治疗仍是一线策略[3]。近些年，随着对AF研究的不断深入，其治疗方案也发生了一些变化。研究报道AF中有20%～30%的病例存在自发消退现象[4]，积极治疗与随访观察的AF患者的5年PFS几乎相同[5]，且手术可导致一系统并发症并有较高复发的风险[6]。因此，欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)推荐将随访观察作为AF的一线治疗策略。美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐AF随访观察的适应证是肿瘤不大、无临床症状、未引起器官功能障碍且增长缓慢。随访观察过程中需密切监测，前1年～2年应每3月～6月行CT或MRI检查评估肿瘤有无进展。
大量研究表明手术阳性切缘是AF患者局部复发的独立危险因素。因此，AF术中应行冰冻病理检查，充分评估手术切缘有无肿瘤细胞浸润。腹壁AF常位于肌腱、筋膜等浅表位置，容易早期发现，且重要组织器官少，大面积的腹壁缺损可用补片进行修补，这些为腹壁AF的根治性切除创造了条件[7]。但即使行根治性切除，AF的局部复发率仍高达20%～30%[8]，多项研究发现年轻、肿瘤较大、β-catenin突变是AF术后复发的危险因素[9-10]。因此术后需定期复查B超及MRI。
AF除了手术治疗，还有放疗、内分泌治疗、化疗及靶向治疗等。放疗可以作为较大肿瘤术前的辅助治疗，还可以作为手术切缘阳性或肿瘤无法切除时的补救治疗[11-12]。雌激素受体阳性患者可以使用抗雌激素治疗[13]。非甾体类药物(NSAIDs)通过抑制COX2介导的PDGFR的活化来延缓AF的增殖和生长[14]。抗雌激素药物与NSAIDs药物不良反应较小，安全性高，因而现AF的一线药物治疗为抗雌激素药物单独或与NSAIDs药物联合，可用于观察等待后肿瘤出现进展或无法手术治疗的患者[15]。除此以外，也有学者提出可采取化疗治疗AF[16]。但因为化疗药物毒副作用大，指南不推荐化疗作为AF的常规治疗措施，化疗仅适用于疾病进行性发展、手术和放射治疗失败的患者。靶向药物是近年来的热点，但研究发现AF患者对伊马替尼的总体反应率仅为10%～23%，仅可作为挽救治疗[17]，鉴于靶向药的治疗效果及其不良反应，该类药目前仅作为AF的二线或三线药物治疗。
本例患者肿瘤较大，且增长较快，予行手术治疗，术中完整切除肿瘤。患者较年轻，有生育要求，告知患者术后可选择的治疗方案及利弊后，患者选择定期随访。目前患者暂无肿瘤复发。
综上所述，AF属于交界性肿瘤，术前诊断明确较为困难，对于初发、无症状的AF患者，可考虑随访观察，对于疾病进展迅速或出现相应临床症状的AF患者可采取手术为主的多学科综合治疗，手术原则是在最大程度地保护周围重要器官功能的前提下最大程度地切除肿瘤，术后需定期随访。AF发病率低，对其认识有待进一步加深。
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