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宗禹萱 综述 庞达 审校
乳腺癌是我国女性最常见的癌症。生活中一些因素会增加乳腺癌发生的风险，包括携带BRCA基因突变、家族史、乳腺密度高、初潮过早、未生育未哺乳和饮酒等[1]。乳腺癌根据侵犯范围可分为原位癌和浸润性癌。不同的乳腺癌细胞可能存在雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白表达差异，根据这些特征，乳腺癌又可分为激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。因此乳腺癌依据其类型和分期，治疗方法也是多学科、多模式，目前主要包括局部治疗(手术、放疗)和系统治疗(化疗、靶向治疗和免疫治疗)[2]。近年来，研究发现热休克蛋白在多数肿瘤中高表达，并参与肿瘤的增殖、侵袭和转移等[3]。越来越多的研究发现，热休克蛋白90(Heat shock protein 90，HSP90)在乳腺癌的发生发展过程中起关键性作用，本文就近年来HSP90与乳腺癌的关系做一概述，并对HSP90抑制剂介导的乳腺癌治疗新模式做进一步阐述。
热休克蛋白又叫应激反应蛋白，是细菌及哺乳动物中广泛存在的急性反应蛋白。当有机体暴露于高温的时候，为保护机体自身，通过热激发合成此种蛋白[4]。热休克蛋白参与细胞凋亡、细胞周期调控、细胞活力、蛋白质折叠和降解以及信号传导等重要的细胞过程和调控途径[5]。热休克蛋白家族由5个成员组成，这些成员由HSPC1-5基因编码，这些基因可调节肿瘤增殖、粘附、侵袭、转移、血管生成和凋亡[6]。
HSP90在多种疾病中发挥作用[7]。HSP90的过表达与许多病理状况有关，如癌症、病毒感染、炎症和神经退行性病变，HSP90作为热休克蛋白家族的一员，具有热休克蛋白家族的特性，与癌细胞增殖、分化、侵袭、转移和耐药性相关。HSP90家族抑制细胞凋亡并在多种癌症性相关的蛋白质折叠、稳定、激活和蛋白水解降解中发挥重要作用[8]。
2.1 HSP90与乳腺癌血管生成的关系
血管生成是恶性肿瘤细胞发展过程中的关键步骤之一[9]。在血管生成这一过程中HSP90与缺氧诱导因子1α(HIF-1α)相关。在低氧条件下，HSP90可阻止蛋白酶体降解HIF-1α，进而刺激HIF-1转录因子的活性。HIF-1α通过诱导葡萄糖转运体(GLUT)和糖酵解酶的编码基因表达，并激活Krebs循环的抑制剂丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)，负责缺氧应激期间的氧稳态和细胞存活[10]。此外，HIF-1α可诱导促血管生成因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)和促红细胞生成素。VEGF通过结合和激活其受体，并诱导内皮细胞增殖和迁移来促进血管生成。抑制HSP90可以减少VEGF的产生和分泌，此外，HSP90抑制剂还能刺激VEGF受体的降解。研究表明，HSP90还通过与蛋白激酶D(PrKD2)结合来支持肿瘤生长和血管生成，这是缺氧诱导的HIF-1α增加和核因子-κB(NF-κB)途径激活所必需的。HSP90的抑制可导致HIF-1α和NF-κB的下调。因此，靶向HSP90可能通过抑制血管生成、侵袭、运动和上皮-间充质转化(EMT)为癌症治疗提供一种临床有效的方法。一氧化氮(NO)是血管生成的另一个重要介质，是对VEGF的反应。催化NO产生的酶NOS需要与HSP90形成异源复合物，以防止酶降解。因此，抑制HSP90可以阻止内皮细胞的增殖和分化，从而阻止肿瘤新生血管的生成[11]。HSP90过表达导致乳腺癌细胞增殖、迁移、侵袭和依赖性肿瘤血管在体外和体内的生成[12]。
2.2 HSP90表达与乳腺癌形成
许多研究表明，HSP90在乳腺癌中过表达并与预后不良有关[13]。HSP90在多种癌症类型患者的肿瘤细胞和血清中都有过表达，如乳腺癌、皮肤癌、白血病、结肠癌和前列腺癌。此外，HSP90的表达与肿瘤的恶性程度和预后不良呈正相关[14]。HSP90还可以稳定多种肿瘤生长所需的蛋白质[15]，并且在乳腺导管内原位癌(DCIS)和浸润性乳腺癌中都过表达[16]。在许多癌症类型也发现了HSP90的过表达，包括乳腺癌这种“异位”表面表达是肿瘤特有的[17]。但在非典型性导管增生病(ADH)和DCIS并未显示出明显的HSP90上调，而乳腺浸润性导管癌(IDC)却表现出HSP90高表达。在IDC中，更高级别的肿瘤、更大的肿瘤大小、更高的ER表达和c-erbB-2阳性与更高水平的HSP90表达相关。三阴性乳腺癌表现出HSP90的表达降低。以上指出了HSP90表达存在显著的差异，对抗HSP90药物的有效性和局限性具有重要意义。并且部分研究者利用HSP90在乳腺癌中的高表达，准备把血浆中HSP90开发成为乳腺癌的一种非侵入性诊断依据[18]。这或许将为今后的乳腺癌诊断提供一种新的方式。
3.1 HSP90抑制剂与ER阳性乳腺癌
ER受体为阳性的乳腺癌，说明其对内分泌治疗较敏感，一般需要口服内分泌药物3～5年，服用内分泌药物主要看患者有无绝经，没有绝经的情况下通常是口服他莫昔芬3～5年，通过这种方法可以有效地预防肿瘤复发及转移，提高治愈率，控制肿瘤进展。在乳腺癌中，虽然ER阳性乳腺癌患者分别接受了抗ER治疗，但ER阳性乳腺癌患者的治愈率仍受到耐药性、对当前靶向药物的临床反应差和治疗过程中肿瘤复发的限制[19]。以他莫昔芬(一种广泛使用的抗ER药物)为例，50%ER阳性乳腺癌患者对他莫昔芬没有反应，即使是最初有反应的患者最终也会产生他莫昔芬耐药性，导致肿瘤进展和患者死亡[20]。尽管靶向治疗已经改善了乳腺癌患者的临床结果，但非小细胞肺癌患者仍然缺乏靶向治疗，ER阳性乳腺癌患者的治疗面临着对目前可用的靶向治疗产生抵抗或无反应的挑战[19]。HSP90和HDAC6通过调节复杂的信号网络在促进肿瘤发生中起着关键作用，它们都被认为是癌症治疗的有效靶点[21]。然而，如何将抗HSP90和抗HDAC6策略应用于乳腺癌的精准治疗尚不清楚。相关研究显示，研究者提供了体外和体内证据，表明抗HSP90策略更适合于治疗对ER阳性三苯氧胺耐药的乳腺癌患者，可以推荐使用抗HDAC6策略。HDAC6乙酰化HSP90以抑制HSP90的伴侣功能[22]。研究者发现，抑制HSP90导致HDAC6蛋白水平下降，HDAC6和HSP90都通过调节微管蛋白乙酰化来调节微管蛋白网络的稳定性。研究者的发现为HSP90和HDAC6之间的相互作用提供了额外的支持证据。由于他莫昔芬是治疗ER阳性乳腺癌患者最常用的药物，而耐药是ER阳性乳腺癌患者临床治疗中的一个重要而常见的问题。除了ERα突变[23]，在介导ER转录激活中起关键作用的共激活子和共抑制子的表达和/或活性的改变也可能导致他莫昔芬耐药。尽管协同激活因子SRC-1的过表达和NCoR的下调被认为与他莫昔芬耐药有关，但在他莫昔芬耐药患者的乳腺肿瘤中没有证据[24]。内质网α如果与其他信号通路分离就不能发挥作用，大量研究证实了内质网α与信号通路之间的相互作用，包括EGFR/HER2、MAPK/ERK和PI3K信号通路。部分研究的结果体现HSP90-HDAC6的调控网络，为乳腺癌的精准治疗提供了有价值的信息。
3.2 HSP90抑制剂与HER2阳性乳腺癌
在乳腺癌中，大量实验证据表明HER2过表达的肿瘤对HSP90抑制剂尤为敏感[25]。在临床前研究中，HER2是已知最敏感的17-AAG客户蛋白之一。基于这些数据和相关研究，研究者对17-AAG与曲妥珠单抗一起进行晚期难治性HER2阳性乳腺癌的第二阶段研究。坦西霉素加曲妥珠单抗对先前进展为曲妥珠单抗的HER2阳性转移性乳腺癌患者具有显著的抗癌活性。由于HER2是分子伴侣HSP90的客户蛋白，靶向HSP90对HER2阳性乳腺癌可能是有益的。鉴于HER2是对HSP90抑制剂较敏感的一类服务蛋白，因此HSP90抑制剂(如17-AAG、17-DMAG和IPI-504等)对于HER2阳性表达型乳腺癌的治疗是具有潜在价值的，特别是IPI-504，无论是单用还是与其他药物联合使用，其抗肿瘤的效果均较强[25]。对于药物耐受的乳腺癌，一般使用HSP90抑制剂的疗效会更好[26]。鉴于HER2是已知最依赖HSP90的客户蛋白之一，因此正在单独针对这种HSP90抑制剂或与HER2靶向的单克隆抗体曲妥珠单抗组合使用HSP90抑制剂应进行积极研究。HSP90抑制剂还导致HER2信号传导途径的许多下游成员耗竭[27]。在17-AAG与曲妥珠单抗的Ⅱ期临床试验中，先前接受曲妥珠单抗治疗进展的转移性HER2阳性转移性乳腺癌患者的客观缓解率为22%[28]。此外，NVP-AUY922抑制HER2阳性和曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞的增殖[29]。基于这些结果，HER2阳性乳腺癌仍是使用新型HSP90抑制剂进行积极临床试验的领域。最近的一项研究提供了先例，在先前接受曲妥珠单抗治疗的患者中，小分子HER2激酶抑制剂拉帕替尼和曲妥珠单抗的组合优于单独拉帕替尼，另一个非常重要的问题是，在未经治疗的HER2阳性患者中，曲妥珠单抗和HSP90抑制剂的预先联合治疗是否可以预防或延缓曲妥珠单抗的出现[30]。这一发现将会对HER2阳性乳腺癌提供治疗方案。
3.3 HSP90抑制剂与三阴性乳腺癌
相关研究显示，HSP90抑制剂除了对HER2阳性表达型乳腺癌有作用外，还对三阴性乳腺癌起作用。三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种高风险类型，具有侵袭性强、预后差和缺乏有效靶向治疗药物等特点。最近出现的多效性HSP90抑制剂可能在三阴性乳腺癌的治疗方面也具有可观的潜力。在转移瘤模型中，PUH71和PF-4942847这两类药物均对三阴性乳腺癌的多种信号传导通路进行了干扰，导致癌细胞的增殖、侵袭和凋亡受到不同程度的影响。
在三阴性乳腺癌中，部分试验研究已经证明C端HSP90抑制剂L80通过抑制多种信号通路(包括Akt、MEK/ERK和JAK2/STAT3)以及BCSC样特征(如CD44、CD49f和ALDH1活性)来抑制三阴性乳腺癌细胞增殖。L80给药通过STAT3激活的失调来抑制肿瘤增殖、血管生成和远处转移。这些发现表明，L80 可能提供了一条可同时靶向STAT3 和三阴性乳腺癌的有效治疗途径[31]。17-AAG以及17-DMAG均通过调节相关蛋白水平以及减少肿瘤细胞增殖的方式对激素受体阳性表达乳腺癌起作用[32]。值得一提的是，当使用17-AAG同时使用内分泌药物他莫昔芬会受到干扰，因此应当避免联合使用这两种药物。尽管HSP90抑制剂作为目前标准疗法的激活剂或者作为替代疗法时可能会提高特定病人的治疗比率[33]，但目前尚未被批准用于临床。虽然在临床研发阶段里，有的热休克蛋白抑制剂显示了一些副作用，但它们的应用前景还是较为乐观的。
HSP90抑制剂可以阻断肿瘤细胞内的多个与细胞生长以及细胞信号通路中的多个靶点，因此不易产生单一通路阻断后的耐药性。需要进一步完善HSP90抑制剂结构及作用机制的研究，开发出更好的HSP90抑制剂，用于肿瘤的临床治疗。
HSP90在乳腺癌的发生发展及侵袭转移过程中发挥着重要的作用，乳腺癌的病因及诊治将进入一个新的阶段，HSP90与乳腺癌的密切关系将成为乳腺癌治疗领域中的一个热点，HSP90抑制剂可以阻断肿瘤细胞及信号通路的多靶点，不易产生单一通路阻断导致的耐药性，HSP90抑制剂已成为恶性肿瘤的研究重点及新目标。进一步了解乳腺癌与HSP90的关系，对乳腺癌的临床诊断、治疗和预后有重大意义。关于HSP90对乳腺癌的免疫与靶向治疗正在发展阶段，未来有可能对乳腺癌的治疗提供新的指导依据。
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