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见海超，崔向丽，黄贵民，石晓旭，曹鑫
(1.首都医科大学药学院，北京 100069；
2.首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050；
3.首都儿科研究所附属儿童医院药学部，北京 100020；
4.首都儿科研究所儿童大数据中心，北京 100020)
肝移植手术是目前治疗终末期肝病的有效方法之一，随着手术技术及免疫抑制方案的改进，受者及移植物的生存率有很大的提高[1]。胆道闭锁是儿童肝脏移植的主要适应证，约占我国儿童肝移植的70%，大部分胆道闭锁患儿行肝移植手术时年龄小，术后感染风险高[2]。术前营养状态是肝移植手术预后的重要影响因素，营养状态差的患儿肝移植术后感染和切口愈合不良的发生概率显著增加，术后感染是肝移植最常见的并发症和死亡原因。分析胆道闭锁患儿肝移植术后感染的相关危险因素，对早期预防和治疗，降低感染发生率意义较大。笔者在本研究回顾性分析42例胆道闭锁患儿肝移植围手术期的临床资料，探索其肝移植术后感染特点及相关危险因素。
1.1研究对象 收集2020年7—12月于首都医科大学附属友谊医院肝移植中心进行肝移植手术治疗的胆汁淤积性肝病患儿肝移植病例。纳入标准：①年龄≤8岁；
②诊断为胆道闭锁；
③已经行葛西手术进行肝移植手术；
④首次进行肝移植手术。排除标准：①肝移植术后复诊；
②术前有感染患儿；
③临床资料不全。
1.2基本资料 患儿一般资料包括性别、移植时体质量、移植时月龄。受者术前资料包括：手术时年龄≤8岁、术前手术史、术前患儿营养状态评分、上臂肌围(arm muscle circumference，AMC)、肱三头肌皮褶厚度(thickness of triceps skinfold，TSF)、前白蛋白、白蛋白、总蛋白、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、骨钙素、25-OH-维生素D(25-OH-vitD)、血钙、血磷、血镁、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、体温；
受者术后资料包括：住院时间、前白蛋白、白蛋白、总蛋白、血红蛋白、骨钙素、25-OH-vitD、血钙、血磷、血镁、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、降钙素原、中性粒细胞、白细胞、淋巴细胞、体温、术后联合应用他克莫司、甲泼尼龙(商品名：美卓乐)、吗替麦考酚酯胶囊(商品名：骁悉)、伏立康唑抗排异、术后他克莫司药物谷浓度超过目标浓度的概率。
1.3手术方式及术后免疫抑制方案 术后根据受者年龄及病情等个体化给予他克莫司(FK506)/环孢素(CSA)+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联免疫抑制方案抗排异治疗，并定期检测血液他克莫司药物峰、谷浓度，术后14 d内维持药物浓度在8～12 ng·mL-1，>12 ng·mL-1则定义为他克莫司药物谷浓度超过目标浓度，并统计肝移植后2周内药物浓度的最高值、最低值、平均值，把他克莫司浓度按1～7.9，8～11.9，12～20 ng·mL-1分为三组，以便后期统计分析。
1.4术后感染和相关危险因素分析 对肝移植术后2周内细菌感染结果分析，感染判断金标准为细菌培养结果阳性。对感染部位、致病菌及发生时间等进行分析，并分析感染相关危险因素。
2.1一般资料和营养状态评估 共纳入患儿42例，男、女各21例，中位年龄17.25个月(4～84 个月)。根据营养状态和生长发育风险筛查工具(screening tool for risk on nutritional status and growth，STRONG-kids[3])评分，中风险组13例，高风险组29例。手术预防用抗感染方案：注射用头孢哌酮/舒巴坦钠(商品名：舒普深)15 mg·kg-1，q12h，预防疗程5～7 d。
2.2术前营养状态状况 术前营养风险评估，中风险13例(30.95%)，营养风险评分为3.00±0.00；
高风险29例(69.05%)，营养风险评分为4.08±0.29。中风险组与高风险组一般资料比较，性别(男/女)、移植时月龄、上臂肌围、移植时体质量、体质量指数、总蛋白、前白蛋白、白蛋白差异无统计学意义，但高风险组患儿BMI、皮褶厚度及年龄别体质量Z评分(WAZ)显著低于中风险组(P<0.05)、营养状况不良更严重。
2.3术后2周内免疫抑制方案 术后2周内他克莫司联合甲泼尼龙抗排异感染组概率(21.43%)明显高于术后他克莫司联合吗替麦考酚酯胶囊抗排异感染组概率(2.38%)，见表1。
2.4感染组与非感染组比较 感染组与非感染组的一般资料比较，术前白细胞、术前中性粒细胞百分比、术后低密度脂蛋白、术后胆固醇，两组差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
2.5感染病例细菌培养及药敏情况 感染发生的中位时间是3.00 d(2.00～4.25 d)。
10例细菌培养阳性，包括血培养5例，引流液培养3例，痰培养2例。其中革兰阳性菌5例，革兰阴性菌5例。经过抗感染治疗7～14 d后感染全部控制，见表3。
表1 两组患儿术后联合抗排异情况
2.6危险因素单因素Logistics回归分析 将以上有统计学意义的7个因素作为自变量，术后是否感染作为应变量进行单因素Logistics回归分析。结果显示，术前白细胞，术后低密度脂蛋白、术后胆固醇与术后感染有显著相关性，见表4。
感染是肝移植术后最为常见的并发症和死亡原因，据国内外相关文献报道，儿童肝移植术后感染率可达27%～56%[4-7]。本研究中胆道闭锁患儿移植术后的感染率为23.80%，略低于上述报道，分析其原因可能是：①样本量过少在不同程度上影响研究结果；
②术前营养不良患儿手术后营养状态更差，手术感染率更高；
③由于术后患儿的临床监测较为密切，从而提高感染的阳性检出率。移植术后早期，本研究中的感染发生率与GUPTA等[8]研究结果一致，这是由于移植术后早期大剂量免疫抑制剂的应用使机体处于较强的免疫抑制状态，从而增加术后早期感染的风险。因此分析肝移植术后患儿感染的危险因素，并对早期营养风险状态评级预防和治疗对于保证儿童肝移植受者术后的长期生存是十分有必要的[9]。
本研究10例感染主要为肺部感染，细菌培养及药敏试验显示革兰阳性菌对青霉素类、氨基苷类、喹诺酮类、大环内酯类等抗菌药物均有较高耐药性，其中粪肠球菌的耐药性最为显著，与革兰阳性菌的耐药相近趋势比较，革兰阴性菌则是根据菌种的不同，呈现耐药的菌种个体化差异，除铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，大部分革兰阴性杆菌均对碳青霉烯类表现敏感，而对氨基苷类、β-内酰胺类等抗菌药则有较高的耐药性。本研究发现胆道闭锁儿童术前由于摄入营养不足导致营养风险高，也是感染的主要危险因素。术前应该评估患儿营养状态并给予营养支持，如本文显示胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、白蛋白等都代表患儿营养状况，前白蛋白能早期反映肝脏的合成功能，即使白蛋白水平正常，患儿也可能仍处于负氮平衡，营养状态差感染率升高。
已有研究表明，移植术后激素水平[10]、术后感染的发生率与他克莫司药物谷浓度过高紧密相连[11]。在本研究中同样显示术后他克莫司药物谷浓度多次高于目标浓度增加了感染风险概率，一是主要因为他克莫司-钙调磷酸酶抑制剂类药物同时作用于T淋巴细胞抑制细胞免疫及B淋巴细胞抑制体液免疫，二是他克莫司使特异性细胞毒性T淋巴细胞活性降低，导致病毒感染率增加[12]，三是在对移植术后患儿的临床管理中，应密切监测药物浓度并保持目标浓度内，个体化应用免疫抑制药物的剂量，对于降低术后感染风险至关重要。同时在肾移植受者中霉酚酸酯类药物-吗替麦考酚酯的使用可以降低术后感染的风险[13]。但在本研究中，单因素分析显示儿童肝移植受者术后联合使用霉酚酸酯类药物-吗替麦考酚酯抗排异可能降低病毒的感染风险，但在多因素分析中并未发现明显关联性存在。
表2 感染组与非感染组患儿一般资料的比较
表3 细菌对常见抗菌药物耐药比较
综上所述，由于肝移植术后排斥反应的发生、免疫抑制剂过多应用，他克莫司药物谷浓度多次超过目标浓度，使得肝移植术后患儿更易感染。因此，对术前营养不良的患儿进行营养状态干预，并进行营养风险分级，对分级较高的患儿应给予适当的药物预防感染。同时本研究为回顾性队列研究，而且样本量较小，缺少前瞻性的干预研究，有待更进一步深入的研究。
表4 危险因素的Logistic回归分析
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