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赵冉 沙卫红
广东省人民医院消化内科（广州 510180）
代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），曾被称为非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD），已成为全球最常见的慢性肝病，常合并2型糖尿病、肥胖等代谢性疾病，严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担［1-3］。目前仍未有药物被正式获批用于MAFLD/NAFLD的临床治疗。久坐不动的生活方式、缺乏体育锻炼和不健康的饮食习惯，与MAFLD/NAFLD发病率不断增高密切相关。为了阻止MAFLD在全球高度流行的趋势并更加准确地诊断这种常见病，国际专家组进一步明确了MAFLD的疾病内涵并制定了简便易行的临床诊断标准［4］。本文拟回顾、总结MAFLD疾病的概念变更，进一步探讨其对临床实践的影响。
NAFLD的发现和定义是一个漫长的过程。早在1836年，Adisson就首次提出了“脂肪肝”一词［5］。随后，病理学家Karl在尸体标本中注意到肝脏脂肪堆积可能导致肝硬化［6］。此后多位学者报道了脂肪肝与糖尿病、肥胖之间存在相互联系［7-8］。1980年，美国病理学家Ludwig团队首次提出使用“非酒精性脂肪性肝炎（non⁃alcoholic steatohepati⁃tis，NASH）”该词用于定义与酒精摄入无关而与肥胖/超重密切相关的肝脏疾病［9］。“非酒精性脂肪性肝病”于1986年由SCHAFFNER等［10］首次提出，被定义为在排除过量饮酒和其他已知肝脏疾病，肝脏出现的以肝细胞脂肪变性为特征的疾病。
随着该病全球患病率的显著增加以及其在病理生理学、临床诊疗和社会经济方面的不断深入研究，研究者们对NAFLD的兴趣急剧增加。NAFLD是指从脂肪变性到NASH、肝脏纤维化、肝硬化和肝细胞癌的一系列进行性发展疾病［11］。肥胖和胰岛素抵抗在MAFLD/NAFLD中的作用不可置否［12］，NAFLD被认为是多系统代谢功能紊乱累及肝脏的表现［13］，其发病机制、临床表现、病理改变及自然转归均存在较大的异质性。对于疾病发病机制的逐步认知促进了许多NAFLD特异性药物相关临床试验的开展及探索，然而该疾病的命名仍与40年前首次被提出时相同。近些年来不少专家对于脂肪肝命名法的准确性提出了质疑［14-16］。
首先，NAFLD是排他性诊断，需要除外过量饮酒以及其他已知原因的肝脏疾病。近年来NAFLD的患病率不断上升，该疾病的高流行状态使其与其他慢性肝脏疾病共存成为趋势［17-18］，并对疾病进展起协同作用［19-20］。既往NAFLD的命名阻碍了脂肪肝与其他肝病相互作用的临床诊疗及研究，尤其我国的乙型肝炎感染患者群体颇大，国内NAFLD与乙型肝炎感染并存的情况有所增加［21］，在亚洲，慢性乙型肝炎患者中NAFLD的患病率约为14%～67%［22］，这使得既有的排他性诊断策略受到挑战。以往的命名方法忽略了NAFLD发病机制以及在疾病自然史中受到的多种因素和异质性的影响。基于以上原因，需要对该疾病的诊断赋予“肯定性标准”。
其次，NAFLD的命名及诊断标准中均明确提及了酒精摄入，术语“NAFLD”过分强调酒精，低估了促进NAFLD肝病进展的代谢危险因素的重要性［1］。此外，这亦引发了关于适量饮酒的阈值以及酒精摄入与代谢相关脂肪性肝病之间协同作用程度的争论。将NAFLD的诊断更新为零或接近零的饮酒量显然不切实际［23］。NAFLD命名中包含“非酒精”一词与酒精性肝病之间存在潜在的污名化关联，这会进一步使得患者及社会群体轻视该疾病，从而给相关研究、公众意识和卫生政策带来负面影响。这些疾病名称中的混淆术语应得以更新。
更为重要的是，脂肪肝疾病具有异质性，其发病机制涉及不同的代谢及遗传因素，因此不能作为一种单一的疾病管理和采用“一刀切”的治疗方法［24-25］。
近些年来，多个国家的肝病协会均提出需重新对NAFLD进行命名，先后出现了包括“代谢性脂肪性肝炎”、“代谢性脂肪肝病”、“代谢综合征相关脂肪肝病”等术语［15-16，26-27］，不难发现所有建议均使用了“代谢”、“脂肪肝”以及“疾病”等术语。2019年，Eslam及其同事呼吁在该疾病命名上达成共识［23］，随后发布的《代谢相关脂肪性肝病的更名共识》指出应将“NAFLD”这一词替换成“MAFLD”［1］，强调代谢异常因素在脂肪肝发病机制上的主导地位。
通过单一的检测方法或指标诊断MAFLD往往略显偏颇，当前需要像具有多个工作定义的代谢综合征那样来明确MAFLD的定义和诊断标准。为此，国际专家组建议为MAFLD制定一套简明扼要、不涉及酒量、可用于各种临床情况的诊断标准，新的诊断标准需要有别于临床研究和临床试验中研究对象的纳入标准。2020年，来自全球22个国家的30位国际脂肪肝领域的临床专家发布了有关MAFLD新定义的国际专家共识声明［4］，MAFLD的诊断标准为肝脏活检组织学、或者影像学、或者血液生物标志物检查提示脂肪肝；
同时合并超重/肥胖、或者2型糖尿病、或者存在代谢功能障碍，规定满足7项代谢心血管危险因素中两项及以上者为代谢功能障碍。与2020年2月发表的更名共识相比，2020年4月最终定稿的这一共识声明中有5位美国教授退出国际专家组。这或许会使得新定义在全球推广以及被国际疾病编码组织、美国药品食品监督管理局所接受带来不小的阻碍。然而，该提案已逐步被肝病学领域的许多专家接受，并得到了亚太肝脏研究协会（APASL）的认可［28-33］。
由NAFLD到MAFLD的完全变更需要更大的推动力，需要承担重新定义和命名该疾病所存在的风险，并且需要全球所有相关人员及机构（例如，患者，跨学科的医学协会、行业、监管机构等）的认可。达成变更共识是疾病诊疗变革重要的第一步，这将有助于统一术语（如ICD疾病编码），增加临床实践和临床试验的合法性，完善临床诊疗方案，从而推动肝病学临床和科研技术进一步发展。
2.1 流行病学根据MAFLD的诊断标准，符合MAFLD诊断标准的患病人群中存在并不符合NAFLD诊断标准的人群，反之亦然，二者之间存在没有重叠的部分。一项来自中国的多中心队列研究纳入了780例接受肝活检的患者，其中670例患者符合NAFLD诊断标准，773例患者符合MAFLD诊断标准，663（85%）名患者同时满足NAFLD和MAFLD的诊断标准［34］。符合NAFLD诊断标准患者中的7例患者仅存在肝活检示脂肪肝，无代谢功能障碍。符合MAFLD诊断标准中的110例脂肪肝患者存在其他已知肝脏疾病。两项大型队列研究［35-36］表明从NAFLD到MAFLD诊断标准的变化，能发现更多患有代谢功能障碍及心血管疾病的脂肪肝患者。增加的患病人群多有过量饮酒或是患有其他明确肝脏疾病病史，这意味着MAFLD的患病率将进一步提高。
符合NAFLD诊断标准但无肥胖、2型糖尿病、代谢心血管危险因素表现的患者在新的MAFLD诊断中将成为“非代谢相关性脂肪肝病患者”。多项研究表示这部分患者仅为小部分群体［35，37-38］，但美国疾控中心通过NHANESIII数据库的一项定期调查［39］发现MAFLD、“非代谢相关性脂肪肝病”（仅占1%）、重度脂肪肝患者肝损程度相似，这进一步强调了“非代谢相关性脂肪肝病”患者人群不容忽视。
与上述结论相反，一项来自于美国对于普通人群的国家健康和营养检查调查的横断面研究中并未发现新的诊断标准影响了美国普通人群的患病率［40］。由于目前关于MAFLD流行病学研究及现有数据的欠缺，NAFLD到MAFLD的患病人群、流行病学变化仍无法得出明确结论。概念更改应建立在对于疾病表型的清晰认知上，关于这两种诊断标准未能重叠的这一部分人群，仍需进一步完善相关病理生理、组织学及遗传学等研究，从而提出更具体及更有意义的疾病亚型。
2.2 疾病认知近些年来非肝病学者开始意识到NAFLD是一种可与糖尿病及代谢综合征共存的肝脏疾病。关于NAFLD的学术议题在内科学、内分泌学及心脏病学各大学科的年会上逐渐增多。尽管如此，大多数非肝病学者仍然未能完全意识到NAFLD/NASH的重要性以及在临床实践中筛查此类患者的必要性。NAFLD到MAFLD的概念变更，会使得非肝病学者对于该疾病的认知更为明确，在临床实践中筛查具有患病风险因素的患者将更为容易［41］。
对于脂肪肝患者而言，MAFLD与其他肝病共存较为常见，以往的NAFLD诊断使得患者对于自身疾病认知存在一定障碍，且对于患者疾病管理亦是一大挑战。有研究［19，42］证据表明乙型肝炎和MAFLD共病患者比单独患有乙型肝炎或是MAFLD的肝损害更为严重。最近一项基于乙型肝炎患者的研究提出MAFLD诊断标准在识别更严重肝损（脂肪变性、肝纤维化、肝功能异常）患者方面优于NAFLD诊断标准［43］。更新后的诊断标准将使得患者人群对于自身疾病认知更为明确。
2.3 临床诊治策略及预后新的诊断定义提示超重/肥胖、2型糖尿病或多项代谢紊乱的人群更需要警惕脂肪肝的发生，肝活检穿刺不再是唯一的诊断金标准，非侵入性的检测方法在MAFLD的早期筛查更有价值［4］。具体到个体的诊断中，对比以往的排除性标准，MAFLD的诊断标准强调的是做加法，需要明确是否存在合并如肝炎、酒精滥用、药物相关性肝损或其他原因所致的脂肪肝。
MAFLD这一疾病诊断强调了代谢相关的多器官表现，不仅仅局限于肝脏损伤。相较于NAFLD患者而言，MAFLD患者的肝脏炎症损害更严重，进展为肝纤维化风险更大，具有更高的心血管疾病以及心血管事件的发病风险［35-36］。对于肥胖/超重的MAFLD患者，体质量指数越高，肝脏损害越重；
合并糖尿病的MAFLD患者，血糖控制情况与其进展为肝纤维化、肝硬化、肝癌的风险相关［44］。代谢功能障碍的程度与MAFLD肝脏损伤的程度之间具有因果联系。对于MAFLD同时合并重度肥胖、2型糖尿病的患者，需重视患者的肝硬化、肝癌以及脂肪性肝炎的评估筛查。对于该类患者，一方面要强调通过改变生活方式减轻体质量；
另一方面要通过药物有效地降低体脂尤其是腹部内脏的脂肪含量，有效地改善胰岛素抵抗，控制血糖、血脂和血压，以及应用抗炎、保肝等药物治疗［45］。
MAFLD的发病机制十分复杂，可能与遗传易感性和环境因素之间的动态相互作用相关。遗传因素与环境、饮食及代谢风险因素相互作用，从而导致MAFLD的发生及疾病的进展。多项关于遗传因素及MAFLD疾病易感性的研究中［46-47］，发现遗传变异对疾病发生发展的影响可以转化为更精准的临床管理，对每个MAFLD患者实现个性化诊治。
MAFLD强调代谢紊乱在发病过程中的地位，降糖、调脂药物将可改善MAFLD的肝脏结局及肝外并发症（如心血管事件），倘若针对MAFLD患者的代谢异常进行更早期的干预，将可能提高脂肪肝药物治疗的有效性和改善临床预后［35，48］。
2.4 新药临床试验由于MAFLD疾病谱的异质性以及临床试验偏移或霍桑效应，药物获批用于治疗MAFLD面临巨大的挑战。近些年来随着对MAFLD发病的分子机制理解的加深，MAFLD药物靶点数量逐步增加。直至2019年年底，在研的作用于MAFLD疾病不同阶段的药物共有196种［33，49］。目前有奥贝胆酸、selonsertid、cenicriviroc、elafibranor等药物已进入3期临床试验阶段［50-52］。
基于肯定性标准设定MAFLD定义，将使研究队列更具有同质性，从而增加检测靶向治疗MAFLD的可能性。国际专家小组提出的MAFLD诊断标准明确简单，未来将设计在前瞻性研究中对标准进行临床验证，确定该标准可使得临床试验患者的招募具有一致性。但需要进一步采取其他措施对MAFLD患者和“非代谢相关性脂肪肝”患者进行亚型分析［53］。此外，有更多早期试验正在顺利开展中。基于新的病理生理机制的靶向治疗药物正在开发中，MAFLD的新药研发前途光明。
采用MAFLD取代现有命名NAFLD，无疑有助于认清该病的发病机制，了解其与代谢异常之间的密切关系，明确代谢异常在其防治中的重要作用，便于早期筛查和提前干预，也有助于实施综合治疗，从而助力患者实现更好的预后。
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