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方艺洁，彭 伟
（山东中医药大学，山东 济南 250014）
失眠是指在遗传变异、生活压力、重大生活事件以及大脑结构和功能异常等因素的影响下，出现频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难，并伴有神疲乏力、注意力缺陷和情绪不稳定等特征的睡眠障碍[1-3]。流行病学研究表明，我国约45.4 %的人有睡眠障碍问题，且女性发病率明显高于男性[4-5]。现阶段治疗失眠的药物主要包括苯二氮䓬类药物、抗抑郁药物、褪黑素类药物等，但不良反应如依赖性、耐受性、损害认知功能和停药反应等问题也较多[6]。相较之下，中药治疗尤其是药食两用的中药材不良反应少且患者依从性较好，可从日常调护、改善体质入手在根本上治疗失眠，且在单纯西药治疗的基础上加用中药治疗失眠，其疗效显著优于单独使用西药[7]。本文通过检索药食同源目录大全[8-9]，并结合相关文献筛选治疗失眠的中药材，从中医证候分型入手总结药食两用中药材在失眠中的应用及作用机制，为针对失眠治疗的临床处方用药、患者自我调护、开发保健新药提供新思路。
失眠的现代病理学发病机制仍在研究中，一般认为与大脑皮层兴奋性失常而过度觉醒、神经递质释放异常，如5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）等促眠物质含量减少，神经内分泌轴（HPA轴）紊乱等有关[10-13]。另外，失眠引起促炎细胞因子如白细胞介素-1（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）等的分泌的增加，抑炎细胞因子白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）等减少从而抑制正常睡眠[14]。
从中医角度分析，失眠病因广泛，大致分为七类[15-16]：一是肝火扰心，肝郁化火，邪火扰动心神，神不安则不寐；
二是痰热扰心，饮食不节导致脾胃食滞而酿生痰热，痰蒙心窍、热扰心神则不寐；
三是心脾两虚，《本草备要》[17]中言：“心生血，脾统血。思虑过多，则心脾伤而血耗，致有健忘、怔忡、惊悸诸病”。脾气虚弱，运化无力，气血生化缺失来源，故不能上濡于心，以致心神失养而失眠；
四是心肾不交，人体生命活动是处于心肾相交、水火既济的状态下完成的，即肾阴能上养于心，以致心火不独亢；
心阳能下温于肾，以致肾水不阴寒。若肾阴耗伤，则不能制约心火，使火盛神动，心肾失交而神志不宁；
五是心阴失养，心神为营血濡养，久病血虚或年迈血少而心血不足、心失所养，导致心神不安进而失眠；
六是心气不足，则心悸、易惊易醒、终日惕惕；
七是胃气不和，《素问·逆调论》记载：“阳明者，胃脉也，胃者，六腑之海，其气亦下行，阳明逆不得从其道，故不得卧也”，故后世常言“胃不和则卧不安”。
2.1 肝火扰心
针对肝阳上亢、肝火扰心导致的失眠，天麻常作为药膳原材料，是保健的优品。天麻主治肝阳上亢的头痛眩晕、肢体麻木等证。现代药理研究表明[18-21]，天麻主要含有酚性化合物及其苷类（天麻苷）、甾醇和有机酸类等成分，具有镇静催眠、抗惊厥、保护神经元、抗焦虑、抗抑郁等作用。邹宁等[18]研究表明，天麻素能明显降低小鼠自主活动兴奋性，增加阈下剂量巴比妥钠致小鼠睡眠数量；
林灵等[22]研究发现，新鲜天麻经益生菌发酵而成的天麻酵素能调节小鼠脑组织内神经递质含量，增加小鼠脑组织中5-HT、GABA、IL-1β含量、提高超氧化物歧化酶（SOD）活性从而具有镇静催眠的效果。
2.2 痰热扰心
栀子能清降上扰之邪火、清利壅塞之痰热，泻心火而除烦，为治热病心烦、躁扰不宁之要药。栀子的日常使用十分广泛，如栀子仁养生粥、橘红栀子茶、菊苣栀子茶等。栀子常与淡豆豉相须为用，组成《伤寒论》中的栀子豉汤，淡豆豉辛散苦泄性凉，能清热泻火除烦，宣散内郁胸中之邪热，治疗心中懊恼，烦热不眠，二者皆为药食两用的中药材，同用则有协同增效效果。成芬蔚等[23]对100组痰热上扰型失眠患者用以栀子为主的方药，疗效显著。赵仁云等[24]研究发现，含栀子方药使失眠模型小鼠脑组织中多巴胺（DA）显著降低，5-HT显著升高，从而改善失眠症状；
袁建伟等[25]发现栀子中主要成分栀子苷有抑制血浆中IL-1β水平和抗炎作用，从而发挥保护神经的作用。
2.3 心脾两虚
2.3.1 龙眼肉 龙眼肉安神助眠，既不滋腻，又不壅滞，为滋补保健的美食良药，治疗心脾两虚、气血不足，心悸怔忡，健忘失眠。《本草便读》[26]中言：“龙眼肉心脾药也，专能补养心脾营血，心脾足则思虑劳伤惊悸健忘等证皆可愈耳，岂特安神益智而已哉”。倪雪娇等[27]研究发现，龙眼肉不同提取物对神经细胞损伤有一定保护能力。低剂量龙眼肉甲醇提取物能增强小鼠睡眠频率和睡眠时间，改善失眠[28]。
2.3.2 茯苓 茯苓甘味能补虚，益心脾而宁心安神；
性淡能渗湿，利水浊以疏通心脉，常用治心脾两虚，气血不足之心悸，失眠，健忘。孟美黛等[29]研究表明，茯苓提取物可增强5-HT代谢途径，回调参与昼夜节律的Arntl、Per1、Per2等表达水平改善大鼠神经递质和昼夜节律紊乱，从而起到助眠作用。
2.3.3 刺五加 刺五加治疗心脾两虚、心神失养的失眠、多梦临床疗效确切，钟晓波等[30]临床观察表明，刺五加脑灵液联合扎来普隆片治疗失眠症可显著改善睡眠情况。王晶瑶等[31]发现，刺五加水提物和醇提物均具有较好的镇静催眠作用，其作用机制可能与5-HT能和GABA能中枢神经系统有关。
2.4 心肾不交
2.4.1 阿胶 阿胶属于血肉有情之品，补足肾阴故能制约上扰之心火，从而达到安神定志的效果，临床多治疗热病伤阴，肾水亏而心火亢盛，心烦不得眠，经典组方配伍如《伤寒论》中的黄连阿胶汤，黄连阿胶汤加减应用于脑卒中后失眠阴虚火旺证患者效果显著，可明显改善患者临床症状及睡眠质量[32]。张忠阳等[33]研究发现，阿胶对人体有双向调节作用，对长期失眠导致的大脑功能紊乱有较好的改善效果，黄连阿胶汤对失眠的作用机制可能与提高5-HT水平，降低DA水平有关。
2.4.2 远志 远志性善疏泄通达，既能开宣心气以宁心安神，又能通达肾气以强志不忘，是交通心肾、安定神志之佳品，适宜于治疗心肾不交导致的心神不宁，失眠多梦，健忘惊悸。张晓辉等[34]分析匹斯堡睡眠质量指数和中医证候疗效表明，以远志为主的方药对于心肾不交的慢性失眠疗效显著，且无不良反应。赵鑫等[35]研究发现，远志可改善心肾不交型大鼠的HPA轴功能，调节中枢神经递质水平，从而起到安神益智的功效。
2.4.3 五味子 五味子敛精以补肾、益气以宁心，治阴血亏损，心神失养，或心肾不交之虚烦心悸、失眠多梦。方丽敏等[36]研究表明，五味子配伍苦参能有效缩短入睡潜伏期，延长持续睡眠时间。五味子醇甲可调控多巴胺系统，减少兴奋活动而延长睡眠时间，五味子乙素可提高外周脑组织和血中GABA含量来达到镇静催眠[37-38]作用。
2.4.4 莲子 莲子治心肾不交之虚烦、心悸、失眠者，日常使用形式常有百合莲子粥、银耳莲子粥、莲子心茶等。Sugimoto等[39]研究表明，莲子的有效成分甲基莲心碱具有中枢抑制作用，具有抗焦虑、镇静的作用，主要作用机制可能与5-HT神经传递有关。
2.4.5 肉桂 肉桂通过强健肾本、温通经脉，使因下元虚衰不能固守所致上浮的虚阳回归，故曰引火归元，可治元阳亏虚，虚阳上浮所致的虚喘、心悸、失眠诸证。临床常与黄连配伍组成经典名方交泰丸，治疗心肾不交型失眠。熊志明等[40]研究表明，小檗碱配伍肉桂醛，镇静催眠作用增强，配伍后催眠作用优于单纯使用黄连，配伍作用机制目前尚未清晰。关于肉桂作用于失眠的机制尚未见明确实验报道，洪曹栋等[41]根据网络药理学研究推测肉桂配伍黄连可能通过调节GABA突触等炎症通路以及改善胰岛素抵抗来发挥治疗失眠的作用。
2.5 心阴失养
2.5.1 酸枣仁 始载于《神农本草经》，“养心、安神、敛汗，为之上品”，酸枣仁既能补肝血以藏魂不致惊扰，又能养心阴以安神改善入睡困难，尤宜于心肝阴血亏虚，心失所养之虚烦不眠，惊悸多梦。酸枣仁为主的组方如酸枣仁汤，临床治疗失眠应用广泛且疗效确切，据观察，酸枣仁汤联合西药治疗肝郁血虚型抑郁症的临床疗效优于单用西药[42]。张瞬波等[43]研究发现，酸枣仁总皂苷治疗阴血亏虚证失眠的机制可能与下调大脑皮质及海马部位GABA受体的表达有关。Li等[44]发现，酸枣仁黄酮类化合物可能通过调控GABA能和5-HT神经信号发挥镇静催眠作用。
2.5.2 柏子仁 柏子仁既美味又营养价值高，多用于心之阴血不足，心神失养之心悸怔忡、虚烦不眠、头晕健忘等。柏子仁皂苷和柏子仁油、柏子仁总萜类成分均有镇静、催眠和耐缺氧作用，可改善睡眠质量[45-46]。
2.5.3 麦冬 麦冬归心经，能养心阴，清心热，并略具除烦安神作用。如《摄生秘剖》中的天王补心丹，其与生地黄、酸枣仁、柏子仁等养阴安神之品配伍，治疗心阴虚有热之心烦、失眠多梦等症。赵博等[47]研究发现，麦冬能抑制小鼠的自主活动，并能明显延长小鼠戊巴比妥钠协同阈剂量的睡眠时间，其作用机制仍需进一步发掘。
2.5.4 大枣 大枣食用范围广，治心阴不足，肝气失和导致的妇人脏躁，易悲伤欲哭，心中烦乱，睡眠不安者。如《金匮要略》中的甘麦大枣汤是典型的应用方剂，可提高阴虚火旺型失眠患者的睡眠质量，具有较好疗效[48]。除此之外，大枣还用于治疗血虚面色萎黄、心悸失眠。Jiang等[49]研究表明，大枣皂苷作为镇静催眠主要活性成分，通过降低单胺能系统活性，延长超阈值巴比妥类药物诱导的睡眠时间。
2.5.5 首乌藤 首乌藤宜于阴虚血少之失眠多梦，若阴血亏虚发展致阴虚阳亢，出现燥扰不眠，则可与珍珠母、龙骨、牡蛎等药配伍以潜阳安神。程思等[50]临床发现，以首乌藤为主要药物的首乌藤宁神糖浆合并重复经颅磁刺激治疗失眠的效果显著，可有效延长睡眠时间并改善睡眠质量。许晓伍等[51]研究发现，夜交藤提取物可能通过改善线粒体的超微结构和增加Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的含量而改善失眠。
2.5.6 丹参 《本草备要》言“丹参养神定志，通利血脉，实有神验”[17]，可治疗热入营血、耗伤阴分导致心血不足引起的心悸失眠、烦躁不安。丹参配合酸枣仁有助于提高临床疗效，尚丛珊等[52]研究发现，酸枣仁、丹参合用的加工品能明显改善戊巴比妥钠小鼠的入睡困难并延长其慢波睡眠期，减少觉醒次数，具有镇静催眠作用。研究表明[53-54]，丹参多酚酸盐能降低肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-6、丙二醛（MDA）水平以保护脑组织神经细胞，丹参素钠可抑制HPA轴功能亢进和增加单胺类神经递质5-HT等的含量。
2.5.7 百合 百合的功用一是能直接补养心阴，二是通过清除内热以防止心阴耗伤，治疗虚烦惊悸，失眠多梦，精神恍惚。百合配伍酸枣仁使用能使神经递质GABA含量显著上升，兴奋性神经递质去甲肾上腺素（NE）、DA含量显著下降，治疗失眠疗效显著[55]。Wang等[56]研究发现百合甲醇提取物有一定的镇静催眠作用，郑竹宏等[57]研究以百合为主的经典方剂百合地黄汤中，各有效部位的镇静催眠作用可能与调节脑部单胺类神经递质水平相关。
2.6 心气不足
人参大补元气，尤能补益心气、安神益智，适宜于心气虚弱、心悸怔忡、失眠多梦。牟宁[58]研究发现人参皂苷Rk3在一定的有效剂量内起催眠作用，机制涉及五羟色胺能系统，能有效提高睡眠质量、改善失眠。Wang等[59]研究发现，人参糖蛋白调控嘌呤、烟酰胺及一系列必需氨基酸的代谢，参与类固醇激素生物合成，以改善小鼠睡眠质量。Leem等[60]研究表明，人参提取物可增加睡眠剥夺大鼠前额叶皮层中神经胶质高亲和性谷氨酸转运蛋白Slc1a3和Slc1a2的mRNA和蛋白质表达，从而可能导致细胞外谷氨酸水平的降低，减弱的谷氨酸能神经传递将有助于减少大鼠的躁狂样行为，起到镇静效果。
2.7 胃气不和
紫苏叶行气和胃，可理脾胃滞气，减轻肠胃负担以改善睡眠质量，金建明等[61]研究表明，紫苏水提取物可降低正常小鼠的自主活动，改善睡眠质量从而达到镇静效果，高剂量下对戊四氮致小鼠惊厥潜伏期有一定延长作用。佛手通过疏达肝气、调畅胃气以安胃止痛，肝胃气机畅达能缓解机体精神的紧张疲劳，从而提高睡眠质量。胡文卓等[62]研究发现，佛手柑内酯对氯苯丙氨酸（PCPA）失眠大鼠具有明显的催眠作用，其作用机制与升高脑干内5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、GABA含量有关。
失眠是临床常见病，随着化学药品治疗失眠的弊端日渐显露，合理使用并开发药食两用中药材治疗失眠愈发引起人们关注。关于失眠的中医治疗注重泻实补虚、养血安神和调节心脾肾三脏气血阴阳平衡，侧重于调理多脏腑功能之间的互动联系。近年，药食两用中药材治疗失眠的机制研究取得了较大的成就，主要机制为降低大脑皮层兴奋性以减轻过度觉醒、调节神经递质如5-HT、GABA等释放、影响昼夜节律相关蛋白的表达水平、改善HPA轴功能等。但其中涉及的信号通路、基因表达等尚不明确，且选取的研究指标过于单一，目前药物机制的实验研究尚未与临床用药形成统一，临床样本量较少，缺乏说服力，如何精准应用药食两用中药材并使其广泛地作用于失眠的日常保健治疗中，有待更多研究和临床工作。
表1 药食两用中药材药性归经、成分及功效
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