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席翠萍，杨 洁
(1.延安大学附属医院,陕西 延安 716000;2.铜川市人民医院,陕西 铜川 727000)
子痫前期是孕中晚期特有的以高血压为显著特征的并发症，病情可持续进展，严重威胁孕产妇及围产儿的健康[1]。虽然关于子痫前期的研究较多，但确切发病机制尚未完全阐明，对子痫前期进行有效预测，及时进行适当干预，是改善预后的关键所在，然而当前临床缺乏有效、可靠和经济的预警指标。近年来，子痫前期高危因素在此病发生中的预测价值引起部分学者的重视，联合高危因素的多因子联合筛查子痫前期高危孕妇，展示出良好前景。水通道蛋白1(Aquaporin,AQP1)是唯一在内皮细胞膜上表达且具有调控水转运的水通道蛋白，其表达或功能的改变与高血压有关[2]。研究[3]显示，子痫前期的发生、发展非常依赖AQP1介导的水代谢紊乱、腹水形成和胎盘损伤。有研究[4]证明，子痫前期患者存在过度炎性反应，引起血管内皮细胞损伤，影响胎盘血管形成，是此病病因的重要组成部分。白细胞介素-37(Interleukin-37,IL-37)是一种新发现的抗炎因子，能抑制炎性因子表达而发挥抗炎效应，具有保护胎盘血管内皮功能的生物学作用，在子痫前期孕妇中降低，可能用于此病的预测[5]。鉴于具有子痫前期危险因素的孕妇外周循环中是否存在有AQP1、IL-37的表达变化，两者是否与子痫前期发生、发展有关，鲜有相关报道。对此，本研究旨在探讨孕中期AQP1、IL-37对高危孕妇发生子痫前期的预测价值。
1.1 一般资料 选择2020年1月至2021年12月于两院接受规律产检的174例具有子痫前期高危因素孕妇作为研究对象，经医院伦理委员会批准。病例纳入标准：单胎妊娠；
年龄20～45岁；
初次产检孕周<15周；
具有子痫前期病史、糖尿病史、慢性高血压、年龄>40岁等高危因素。排除标准：合并心脑血管疾病或主要脏器功能不全者；
长期服用免疫调节剂或糖皮质激素者；
患有免疫系统疾病者；
近期有全身性感染史者。根据是否发生子痫前期进行分组，分为子痫前期组和非子痫前期组。其中子痫前期组38例，年龄21～44岁，平均(29.86±4.57)岁；
产次0～3次，平均(1.02±0.68)次；
孕前体重指数20～28 kg/m2，平均(23.81±1.35)kg/m2；
非子痫前期组136例，年龄20～43岁，平均(28.04±3.95)岁；
产次0～3次，平均(1.13±0.54)次；
孕前体重指数20～28 kg/m2，平均(22.97±1.28)kg/m2。两组上述一般情况比较无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性。
1.2 研究方法 所有孕妇均于孕15～20周及孕24～28周，被抽取清晨空腹静脉血5 ml，放置于抗凝试管中，进行离心处理，转速为3500 r/min，持续离心10 min，分离并提取血清，使用酶联免疫吸附试验检测血清AQP1、IL-37水平，检测仪器为美国BIO-RAD伯乐-550型全自动酶标仪，检验试剂盒分别来源于上海西唐生物科技有限公司(批号18645)、上海仁捷生物科技有限公司(批号20367)，严格按照操作说明书进行检测，在空白孔调零并读取吸光度值(波长450 nm)，描绘标准曲线并计算血清AQP1、IL-37水平，每份血清测2孔，取平均值。在孕24～28周，测量孕妇收缩压、舒张压，留取孕妇24 h尿液，使用美国贝克曼库尔特AU680自动生化分析仪检测1 ml尿液中白蛋白含量，乘以24 h尿液量，得出24 h尿蛋白定量。
1.3 观察指标 以定期产检及电话联系的方式进行随访，直至分娩；
以孕20周后出现高血压，收缩压≥140 mmHg及(或)舒张压≥90 mmHg，伴有尿蛋白阳性(24 h尿蛋白定量≥0.3 g或随机尿蛋白定量≥0.1 g/L)，作为判断子痫前期的标准[6]。比较两组一般资料、孕24～28周血压、24 h尿蛋白定量、分娩孕周、新生儿出生体重、血清AQP1、IL-37水平；
通过受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)评价血清AQP1联合IL-37对子痫前期的预测效能。
2.1 两组孕24～28周收缩压、舒张压、24 h尿蛋白定量比较 所有孕妇均获得随访，其中子痫前期组孕24～28周收缩压、舒张压均高于非子痫前期组，24 h尿蛋白定量大于非子痫前期组(P<0.05)，见表1。
表1 两组孕24～28周收缩压、舒张压、24 h尿蛋白定量比较
2.2 两组分娩孕周、新生儿出生体重比较 子痫前期组分娩孕周、新生儿出生体重均小于非子痫前期组(P<0.05)，见表2。
表2 两组分娩孕周、新生儿出生体重比较
2.3 两组血清AQP1、IL-37表达水平比较 子痫前期组孕15～20周及孕24～28周血清AQP1、IL-37表达水平均高于非子痫前期组(P<0.05),见表3。
表3 两组血清AQP1、IL-37表达水平比较
2.4 相关性分析 经Pearson相关性分析，子痫前期孕妇孕24～28周收缩压、舒张压、24 h尿蛋白定量与孕15～20周血清AQP1水平呈正相关(均P<0.05)，与IL-37水平呈负相关(均P<0.05)；
分娩孕周、新生儿出生体重与血清AQP1水平呈负相关(均P<0.05)，与IL-37水平呈正相关(均P<0.05)。见表4。
表4 AQP1、IL-37与血压、24 h尿蛋白定量及部分妊娠结局的相关性
2.5 AQP1联合IL-37预测子痫前期的ROC曲线分析 经ROC曲线(图1)分析，孕15～20周血清AQP1联合IL-37预测高危孕妇发生子痫前期的AUC为0.918(OR：0.275，95%CI：0.080～0.973)，明显大于单一指标AQP1的0.671(OR：0.452，95%CI：0.347～0.892)和IL-37的0.711(OR：0.192，95%CI：0.457～0.946)，经De Long检验，差异均有统计学意义(Z=2.152、2.681，P=0.000)。
图1 AQP1联合IL-37预测子痫前期的ROC曲线
子痫前期被公认为导致不良妊娠结局的主要原因之一，是多机制和多因素致病，高龄、肥胖、子痫前期病史等均是此病的危险因素，但其预测此病的临床价值有限。如何寻找与子痫前期高危因素相结合，较为准确、经济和简便的子痫前期预测方法，是当前临床研究的难点。目前认为，全身小血管痉挛引起血管内皮损伤或功能异常，增加血管通透性，导致体液及蛋白质渗漏、胎盘缺血缺氧，启动了子痫前期发生的病理机制[7-8]。Bremme等[9]研究显示，重度子痫前期孕妇更容易并发羊水量减少及腹水形成。因此，介导水代谢紊乱、腹水形成和羊水减少的AQP1，具有抑制滋养细胞侵入，导致子宫及胎盘组织缺氧的生物学功能，可能是子痫前期早期预测的关键因子。从本研究结果可知，子痫前期组孕15～20周及孕24～28周血清AQP1水平均高于非子痫前期组，与Karaszi等[10]研究显示子痫前期孕妇胎盘组织中AQP1阳性表达率明显升高的这一结果相符，预示着孕15～20周血清AQP1水平升高可能与子痫前期的发生及病情进展有关。出现上述结果的原因，考虑如下：①高水平表达的AQP1可诱导胎盘中滋养层细胞侵入子宫动脉，抑制血管内皮细胞及滋养细胞增殖，影响血管壁的完整性和通透性，使胎盘重铸障碍并缺血缺氧，出现一系列子痫前期症状[11]；
②AQP1可影响母胎液体交换和羊水重吸收，导致羊水减少、腹水形成，促进子痫前期发生。
越来越多研究显示，子痫前期的本质是一种过度的炎症反应[12]。鉴于IL-37能抑制多种致炎因子表达，具有显著的抗炎效应，对于保护胎盘滋养细胞和血管内皮功能均具有积极作用，可能在子痫前期中介导负反馈机制[13]。李慧敏等[14]研究显示，IL-37可能拮抗AQP1增强炎症介质表达的生物学功能，在子痫前期发生、发展中起到有效的保护性作用。Yuan等[15]研究指出，高危孕妇血清IL-37水平降低发生在高血压及蛋白尿出现之前。也有学者检测羊水IL-37的浓度显著降低时，会在妊娠过程中对血管内皮功能产生损伤，进而诱导子痫前期发生[16]。然而上述研究均未能明确孕中期血清IL-37对子痫前期发病的预测价值，能否对子痫前期的发病起到保护性，仍存在争议。从本研究表3结果可知，子痫前期组孕15～20周及孕24～28周血清IL-37水平均较非子痫前期组明显降低，提示孕15～20周血清IL-37水平的变化与子痫前期疾病本身有关，这可能与IL-37在滋养细胞增殖和植入过程中起增强作用，促进胎盘血管生长有关。与此同时，本研究通过Pearson相关性分析，结果提示子痫前期孕妇高水平的AQP1和低水平的IL-37可导致血压升高、尿蛋白加重和胎儿生长受限，减小分娩时孕周，究其原因，考虑在于孕15～20周血清AQP1水平升高和IL-37水平降低，引起胎盘血管内皮功能紊乱、过度的炎性反应、拮抗胎盘血管生成，导致胎盘缺血缺氧，进而影响胎儿生长发育。
子痫前期是一种异质性疾病，血管生成不平衡和过度炎症反应均可以导致子痫前期，单一指标难以准确预测子痫前期，除与复杂的病因、发病机制有关外，还与研究对象有关。关于子痫前期的高危因素较多，如高龄、肥胖、既往有子痫前期病史等，而任何一项高危因素均会显著增大此病发生的可能性，显然高危因素在子痫前期预测中的价值不容忽视[17-18]。已有报道显示，在具有子痫前期高危因素孕妇中进行AQP1、IL-37检测，对子痫前期的预测价值更高[19]。在本研究中，孕15～20周血清AQP1联合IL-37预测高危孕妇发生子痫前期的AUC为0.918，预测效能较好。在临床实践中，血清AQP1、IL-37检测具有无创、经济、简便等优点，作为孕中期的常规检测项目，发现血清AQP1、IL-37水平异常的孕妇可与具有子痫前期高危因素的孕妇一样，应强化子痫前期的筛查，进行更密切的监护，以便及早发现子痫前期，予以相应干预，改善妊娠结局。汪洪友等[20]研究发现，高水平的AQP1结合低水平的IL-37可以预测子痫前期，与本研究结果相契合，但该学者认为血清AQP1、IL-37水平在一定期间会有峰值出现，因此建议下一步研究需观察具有子痫前期高危因素孕妇血清AQP1、IL-37水平的变化趋势，可能会有更高级别的证据支持。基于本研究结果，有助于加深对子痫前期发病机制的认识，为从蛋白或基因水平寻找干预靶点，采取AQP1拮抗剂和IL-37增强剂用于防治子痫前期提供新途径。
综上所述，孕15～20周的具有子痫前期危险因素孕妇血清AQP1水平升高，IL-37水平降低，对子痫前期发生均具有预测价值，两者联合预测的效能较好，值得临床予以重视。本研究的不足之处在于样本量有限，存在结果偏倚的可能性，在后续的研究中，应该扩大研究规模，增加样本量，分析AQP1、IL-37在子痫前期发病中的作用机制，确定孕15～20周血清AQP1、IL-37对子痫前期的预测界值，为临床确定两项指标的正常值范围提供更可靠的依据。
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