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张彩云，裴瑞霞，闫旭阁，王永利
（1.张家口市中医院 脑病科，河北 张家口 075000；
2.张家口市中医院 中药药剂科，河北 张家口 075000）
失眠为常见睡眠问题，病程多迁延，症状易反复，长期失眠会导致机体抵抗力下降，还可诱发心血管疾病、抑郁症等疾病发生[1]。现代医学认为，失眠主要是由睡眠和觉醒功能紊乱所致，与5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神经递质密切相关[2-3]。目前西医治疗以镇静类药物为主，服用后可缩短入眠耗时，降低觉醒率，增加总睡眠时间，但用药后乏力疲困，影响工作能力和生活质量，停药后易复发，有成瘾性、戒断症状等[4]。失眠属于中医“不寐”范畴，多责之为五脏阴阳盛衰、气血失调，临床实践发现心胆气虚型较为常见，治宜镇惊益气、养心益胆、安神定志。本研究在中医理论指导下，选取具有携带方便、作用持久、依从性较高等特点的膏方，观察自拟安神定志膏治疗心胆气虚型不寐的临床疗效及对血浆5-HT、DA水平的影响，初步探讨相关作用机制。
1.1 一般资料
选取2019 年12 月至2021 年3 月我院心胆气虚型不寐患者82 例，按照随机数字表法分为观察组和对照组。对照组男15 例，女26 例，年龄29 ～ 58 岁，平均（44.23 ± 6.12）岁，病程2 ～ 18 个月，平均（10.25 ±2.03）个月；
观察组男13 例，女28 例，年龄27 ～ 62 岁，平均（45.69 ± 6.83）岁，病程3 ～ 22 个月，平均（10.85 ± 2.36）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 选例标准
（1）纳入标准：符合西医失眠症诊断标准[5]；
符合不寐诊断标准[6]，中医辨证分型心胆气虚型，主症：轻者入睡困难，寐后易醒，或醒后不寐，或夜寐多梦，重者彻夜难眠，胆怯易惊；
次症：心悸、胸闷、气短、倦怠乏力、自汗，心烦；
舌脉：舌淡、苔薄、脉弦数，年龄≥18 岁；
匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）≥7 分；
知情本研究并签署同意书。（2）排除标准：近1 个月内服用任何改善睡眠药物；
合并有心脑血管、肝肾、内分泌系统、造血系统等严重原发性疾病；
精神疾病者；
妊娠期或哺乳期妇女；
过敏体质者；
酗酒和（或）精神活性物质、药物滥用、依赖者。
1.3 方法
对照组给予艾司唑仑（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字：H31021533）口服，1 mg，qn。观察组在对照组基础上给予自拟安神定志膏：党参200 g，白术150 g，茯神150 g，远志150 g，白芍100 g，竹茹100 g，黄连60 g，川芎200 g，龙齿200 g，珍珠母200 g，石菖蒲150 g，酸枣仁200 g，柏子仁150 g，生地150 g，天麻150 g，醋香附60 g，炙甘草100 g，水煎3 次，合并滤液，再入阿胶、龟板胶各100 g、蜂蜜250 g 浓缩成膏，早、晚各服1 匙（约10 mL），开水冲服。两组均连续治疗4 周为1 个疗程，并叮嘱患者下列注意事项：（1）睡前数小时（一般16 ∶00 以后）避免使用兴奋性物质（咖啡、浓茶等），服药期间严禁摄入酒精；
（2）培养规律作息，日间睡眠时间尽量控制在1 h 内，夜间不宜超过22 ∶00 就寝，以免错过胆经主时；
（3）规律体育锻炼，精神放松，但睡前应避免剧烈运动；
（4）睡前至少1 h 不做易引起兴奋的脑力劳动或观看易引起兴奋的影视节目、书籍；
（5）卧室环境需安静舒适，睡前做好减噪遮光预备工作。
1.4 疗效判定标准
参照《中医病证诊断疗效标准》[6]拟定。痊愈：睡眠时间已恢复正常，或夜间睡眠时间增加至6 h 以上，睡时深沉，白昼精力充沛；
显著改善：睡眠明显好转，睡眠时间较前增加3 h 以上，睡眠深度增加；
有效：症状有所减轻，睡眠时间较前增加，但不足3 h；
无效：未达以上标准甚至加重。总有效率（%）=（痊愈+显著改善+有效）/总例数×100%。
1.5 观察指标
（1）治疗前、后中医证候积分 按照《中医病证诊断疗效标准》[6]制定中医证候评分标准，主症、次症分无、轻、中、重4 个等级，分别记0、2、4、6 分和0、1、2、3 分，舌苔、脉象分无、有2 个等级，记0、1 分，各项相加总分为中医证候积分得分，分值越高表明症状越重。（2）PSQI 评分 于治疗前、后评价，量表共18 个评分条目参与计分，包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率等7 个因子，每个因子0 ～ 3 分，总分为0 ～ 21 分，得分越高睡眠质量越差[7]。（3）多导睡眠图 于治疗前、后采用Neurofax-1518K 型多导睡眠图仪（日本Nihon Kohden 公司）进行睡眠监测，测量睡眠总时间、睡眠潜伏期、睡眠效率、觉醒次数，操作过程严格按照操作规范进行。（4）5-HT、DA 水平 于治疗前、后采集清晨空腹静脉血，置于EDTA 抗凝管中，4 ℃条件下，13 000 r/min 离心30 min，取血浆，采用高效液相色谱检测5-HT、DA 水平。（5）统计两组治疗期间不良反应发生率。
1.6 统计学方法
用SPSS 22.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料用例与百分数［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。
2.1 两组临床疗效比较
治疗后，观察组总有效率高于对照组 （P＜0.05），见表1。
2.2 两组中医证候积分、PSQI 评分比较
两组患者治疗前中医证候积分、PSQI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 周后，两组中医证候积分、PSQI 评分均下降（P＜0.05），以观察组更明显（P＜ 0.05），见表2。
表2 两组患者中医证候积分、PSQI 评分比较（±s，n = 41）Tab. 2 Comparison of TCM syndrome scores and PSQI scores between the two groups（±s，n = 41）
表2 两组患者中医证候积分、PSQI 评分比较（±s，n = 41）Tab. 2 Comparison of TCM syndrome scores and PSQI scores between the two groups（±s，n = 41）
d ± sd t配对 P中医证候积分 观察组 23.53 ± 4.26 10.49 ± 1.85 13.04 ± 2.59 17.978 0.000对照组 24.12 ± 4.78 12.37 ± 2.06 11.75 ± 2.07 14.455 0.000 t 0.590 4.348 2.491 P 0.557 0.000 0.015 PSQI 评分 观察组 16.25 ± 3.09 6.35 ± 1.36 9.90 ± 1.43 18.777 0.000对照组 16.73 ± 3.54 9.87 ± 1.52 6.86 ± 0.98 11.402 0.000指标 组别 治疗前 治疗后t 0.654 11.051 11.228 P 0.515 0.000 0.000
2.3 两组多导睡眠图指标比较
两组患者治疗前睡眠总时间、睡眠潜伏期、觉醒次数、睡眠效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 周后，两组睡眠总时间均延长，睡眠潜伏期缩短，觉醒次数减少，睡眠效率提高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。
表3 两组多导睡眠图指标比较（±s，n = 41）Tab. 3 Comparison of polysomnography indexes between two groups（±s，n = 41）
表3 两组多导睡眠图指标比较（±s，n = 41）Tab. 3 Comparison of polysomnography indexes between two groups（±s，n = 41）
d ± sd t配对 P睡眠总时间/min 观察组 272.59 ± 33.54 350.42 ± 41.69 77.83 ± 8.19 9.314 0.000对照组 265.96 ± 36.82 319.54 ± 38.52 53.58 ± 6.87 6.438 0.000 t 0.852 3.484 14.526 P 0.397 0.001 0.000睡眠潜伏期/min 观察组 36.59 ± 15.63 19.56 ± 9.35 17.03 ± 3.09 5.987 0.000对照组 38.17 ± 14.05 26.71 ± 10.47 11.46 ± 2.11 4.188 0.000 t 0.481 3.261 9.532 P 0.632 0.002 0.000觉醒次数/次 观察组 4.56 ± 1.28 1.87 ± 0.57 2.69 ± 0.42 12.293 0.000对照组 4.35 ± 1.21 2.96 ± 0.85 1.39 ± 0.33 6.019 0.000 t 0.763 6.820 15.584 P 0.447 0.000 0.000睡眠效率/ % 观察组 72.52 ± 6.23 87.63 ± 8.12 15.11 ± 3.18 9.453 0.000对照组 74.16 ± 7.14 82.52 ± 7.69 8.36 ± 2.04 5.101 0.000指标 组别 治疗前 治疗后t 1.108 2.926 11.440 P 0.271 0.004 0.000
2.4 两组5-HT、DA 水平比较
两组患者治疗前5-HT、DA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 周后，两组5-HT水平均较治疗前升高，DA 水平较治疗前降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。
表4 两组5-HT、DA 水平比较（nmol/L，±s，n = 41）Tab. 4 Comparison of 5-HT and DA levels between two groups（nmol/L，±s，n = 41）
表4 两组5-HT、DA 水平比较（nmol/L，±s，n = 41）Tab. 4 Comparison of 5-HT and DA levels between two groups（nmol/L，±s，n = 41）
d ± sd t配对 P 5-HT 观察组 1 523.67 ± 126.34 1 785.59 ± 152.37 261.92 ± 11.52 8.473 0.000对照组 1 488.36 ± 120.47 1 596.33 ± 149.65 107.97 ± 8.64 3.599 0.001 t 1.295 5.674 68.456 P 0.199 0.000 0.000 DA 观察组 486.39 ± 53.74 378.34 ± 37.63 108.05 ± 8.32 10.546 0.000对照组 481.78 ± 50.98 425.76 ± 40.62 56.02 ± 5.67 5.503 0.000指标 组别 治疗前 治疗后t 0.398 5.484 33.089 P 0.691 0.000 0.000
2.5 两组不良反应发生率比较
观察组出现头昏1 例，乏力1 例；
对照组出现嗜睡2 例，头昏2 例，口干1 例。观察组总不良反应发生率4.88%（2/41）与对照组12.20%（5/41）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
失眠归属于中医学中“不寐”范畴，首次见于《难经》：“老人卧而不寐”。《太平圣惠方》“胆虚不得睡者，是五脏虚邪之气，干淫于心，心有忧恚，伏气在胆，所以睡卧不安。”中医认为五脏藏五神，而胆为中正之官，主决断，若因七情影响，或脏腑本虚，影响至胆，谋虑不决，五神受扰不安而不寐。本研究采用自拟安神定志膏，选用传统膏剂，具有药力缓和、作用持久、药效稳定、方便携带等特点，更适用于慢性病调养，结果显示观察组总有效率高于对照组，且治疗4 周后中医证候积分、PSQI 评分明显降低，睡眠总时间延长，潜伏期缩短，觉醒次数减少，效率提高，表明自拟安神定志膏治疗心胆气虚型不寐患者，能改善症状，促进深度睡眠，调整睡眠结构，效果确切。自拟安神定志膏中党参安神补虚、健运中气，可使心胆双补；
白术健脾益气；
柏子仁养心安神，酸枣仁入心、肝二经，宁心神，补肝血，二仁合用增强养血安神之效；
石菖蒲和胃化湿开窍、以补脾用，远志交通心肾、强志安神，二药加强定志宁神之功；
龙齿、珍珠母镇惊安神；
茯神益胆宁心健脾；
川芎温通活血；
白芍养血敛阴；
生地凉血补肾、添精益髓；
天麻熄风止痉、平抑肝阳；
醋香附行气解郁；
黄连、竹茹清心泻火、清胆和胃；
炙甘草温补脾胃并调和诸药。诸药合用使心胆气足，镇惊除烦、宁神定志、不寐得愈。此外，现代药理学研究表明，党参中多糖成分可抑制中枢神经系统，延长睡眠时间[8]；
酸枣仁皂苷A 药理机制类似于褪黑素，能减少肠黏膜上某种免疫炎性因子生成，调节γ-氨基丁酸亚基mRNA表达，发挥镇静催眠作用[9]。自拟安神定志膏治疗失眠重视从根本上调理脏腑功能，用药兼顾脾胃，调节气机升降，动静结合，且多种有效成分从不同机制发挥作用，故治疗效果显著。
睡眠是中枢神经系统内发生的一个主动过程，与脑内神经递质动态变化密切相关，5-HT、DA 水平为中枢神经递质中重要组成部分，在机体睡眠—觉醒过程中起到重要作用[10]。研究发现，5-HT 能调节睡眠—觉醒周期，通过激动突触前5-HT 自身受体，使非快速眼动睡眠延长，发挥抑制觉醒作用[11]。DA 具有维持觉醒、行为兴奋作用，其含量降低能减少觉醒次数，利于睡眠[12]。本研究观察5-HT、DA 水平变化，以初步探讨自拟安神定志膏改善睡眠的作用机制，结果发现，治疗4 周后观察组5-HT 水平高于对照组，DA 水平低于对照组，推测自拟安神定志膏通过调节5-HT、DA 水平，以恢复患者正常睡眠觉醒规律，从而有效治疗失眠，但通过何种途径提升5-HT水平，降低DA 水平，有待后期深入研究。
自拟安神定志膏治疗心胆气虚型不寐效果显著，可改善临床症状，提高睡眠质量，可能与调节5-HT、DA 水平有关。但本次研究时间较短，未能明确观察远期疗效，需进一步探讨。
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