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肖慧敏，谢有科，黄丁平，练祖平
（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）
原发性肝癌（primary liver cancer，PHC；
以下简称“肝癌”）是世界第六大常见恶性肿瘤，癌症相关死亡率高居第三［1］，且大部分发生在我国［2］。我国肝癌的主要类型为肝细胞癌，约占总数的75%～85%［3］。外科手术切除是其最为主要和有效的治疗手段，但由于大部分肝癌是在慢性肝病或肝硬化基础上发展形成，起病隐匿，故相当一部分的患者在诊断时已属晚期或肝脏储备功能差，因此不适宜接受外科手术。近年来，随着计算机技术及医学影像技术的进步，放射治疗（以下简称“放疗”）获得了飞速的发展，已跨入精准放疗时代。目前，精准放疗已广泛应用于肝癌患者的临床治疗领域［4］。而以射波刀（cyberknife，CK）为代表的立体定向放疗则是实现肝癌精准放疗的主要技术手段，在不适宜接受外科手术的肝癌治疗中展现出良好的疗效和安全性［5-7］。中药在恶性肿瘤的治疗方面具有独特的优势，与放疗联合往往能发挥增敏减毒的功效［8］。因此，本研究旨在观察射波刀联合养阴解毒化瘀方治疗肝癌的临床疗效和安全性，以期为进一步优化放疗联合中药治疗肝癌的临床应用模式提供参考。
1.1 一般资料 将90 例于2017 年10 月至2019 年10月期间在我院经病理组织学诊断或经临床诊断［3］为肝癌，且不适宜或拒绝接受外科手术切除的患者随机分为射波刀联合养阴解毒化瘀方治疗组（CK+养阴方治疗组）和射波刀治疗组（CK 治疗组），各45例。其中CK+养阴方治疗组男 36 例，女 9 例；
年龄30～82（55.18±12.88）岁；
Child-Pugh 分级 A 级 22 例，B 级 23例；
CNLC 分期Ⅰa期4例，Ⅰb期10例，Ⅱa期5例，Ⅱb期 7 例，Ⅲa 期 19 例。CK 治疗组男 40 例，女 5 例；
年龄28～82（56.09±12.31）岁；
Child-Pugh 分级 A 级 20 例，B级 25 例；
CNLC 分期Ⅰa 期 5 例，Ⅰb 期 10 例，Ⅱa 期 9例，Ⅱb期10例，Ⅲa期11例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准 ①患者年龄18～85 岁；
②经病理组织学或临床诊断为原发性肝癌，诊断标准参照《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》［3］；
③中国肝癌分期（CNLC 分期）Ⅰa～Ⅲa 期［3］；
④患者不适宜或拒绝接受外科手术治疗；
⑤患者评估生存期＞3 个月，卡氏评分（karnofskyperformance score，KPS）≥70 分；
⑥肝功能Child-Pugh 分级 A 或 B 级，无放疗禁忌证者；
⑦患者自愿接受本研究方案治疗并签署相关知情同意书。
1.3 排除标准 ①不符合纳入标准者；
②哺乳、妊娠期妇女；
③精神失常者；
④合并严重感染或伴有消化道出血、大量腹水、重度黄疸、出血倾向者；
⑤伴有严重心脑血管疾病或肝、肾等严重脏器损伤者；
⑥合并艾滋病、结核病等严重传染病者。
1.4 治疗方法
1.4.1 CK 治疗组 患者均接受具有呼吸同步追踪技术的美国第三代CK 立体定向放射手术平台治疗。首先于模拟定位前1 周行B 超或CT 引导下金标植入术，术后7天进行增强CT和增强MRI扫描模拟定位（层厚3 mm），在CT 和MRI 融合图像上勾画肿瘤靶区（GTV），在GTV 基础上外扩1～3 mm 形成计划靶区（PTV）。PTV 处方剂量 42～48Gy，分割次数 3～5 次，每天1次，疗程3～5 d。等剂量线覆盖75.0%～90.0%的计划靶区，周边正常器官受量均在正常耐受范围内。
1.4.2 CK+养阴方治疗组 患者在CK 治疗的基础上，辅以自拟中药养阴解毒化瘀方治疗。其基本方如下：沙参20 g，太子参30 g，麦冬15 g，生地黄20 g，桑叶15 g，玉竹15 g，天花粉15 g，枳壳30 g，木香10 g，石斛15 g，白芍30 g，郁金12 g，知母12 g，黄芩10 g，玄参15 g，牡丹皮15 g，王不留行20 g，柴胡10 g，当归12 g，酸枣仁30 g，桔梗12 g，瓜蒌仁15 g。上述诸药加入1 500～2 000 ml 水中浸泡10～14 h，然后煎煮2 h，再置于清洁、阴凉处过夜，次日取上清液过滤，随后弃去沉淀后取煎液在电锅内加热浓缩，最后收膏、分装。制成的膏方每次口服20 ml，每天2 次，用开水冲调后服用。CK 治疗开始后即可服用，每2 周为1 个疗程，共治疗4个疗程。
1.5 观察指标
1.5.1 Child-Pugh分级 该分级标准在临床上常用于对患者的肝脏储备功能进行量化评估，包括肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间等5 个指标，根据严重程度分别赋予1 分、2 分和3分，并将5 个指标计分进行相加，总分最低为5 分，最高为15分。根据总分多少将肝脏储备功能分为A、B、C 三级，程度越高，肝脏储备功能越差，有助于评估患者对抗肿瘤治疗的耐受性及其预后［9］。
1.5.2 KPS评分 该评分在临床上常用于评估患者的身体状况，得分越高，表明患者的身体状况越好，越能忍受治疗给身体带来的不良反应，越有可能接受彻底的治疗。此外，KPS 评分也常用于评估患者的生活质量及其预后［10］。
1.5.3 不良反应 根据美国肿瘤放射治疗协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）的毒性标准［11］和常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）［12］对治疗所产生的不良反应进行评价。
1.6 近期疗效评价标准 CK 治疗结束后3 个月复查肝脏增强CT 或增强MRI，根据WHO 改良版的实体肿瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid Tumors，mRECIST）［13］评价疗效，包括完全缓解（CR），即肿瘤完全消失；
部分缓解（PR），即目标病灶的直径总和缩小≥30%；
稳定（SD），即目标病灶的直径总和缩小＜30%或增加＜20%；
进展（PD），即目标病灶的直径总和增加≥20%或出现新病灶；
客观缓解率（ORR），ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%。
1.7 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；
计数资料以率（%）表示，采用卡方检验。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。
2.1 两组近期疗效比较 CK+养阴方治疗组ORR 为62.2%，CK 治疗组ORR 为 48.9%，两组ORR 比较差异无统计学意义（P＞0.05），表明两组患者的近期疗效相当。见表1。
表1 两组近期疗效比较 （例）
2.2 两组Child-Pugh 分级增加情况比较 CK+养阴方治疗组中有9 例（20%）患者在治疗后发生了Child-Pugh 分级的增加，而 CK 组则有 19 例（42.2%）。两组比较差异有统计学意义（χ2=5.184，P＜0.05）。
2.3 两组KPS 评分下降情况比较 CK+养阴方治疗组中有13例（28.9%）患者在治疗后发生了KPS评分下降，而CK组则有24例（53.3%）。两组比较差异有统计学意义（χ2=5.553，P＜0.05）。
2.4 不良反应比较
2.4.1 血液学毒性 CK+养阴方治疗组的白细胞减少发生率为75.6%（34/45），贫血发生率为44.4%（20/45），血小板减少发生率为64.4%（29/45）。CK 治疗组的白细胞减少、贫血和血小板减少的发生率则分别为91.1%（41/45）、71.1%（32/45）和91.1%（41/45），CK 组的血细胞减少发生率明显更高（P＜0.05）。此外，CK+养阴方治疗组未发生3级以上的血细胞减少，而CK治疗组则有3 例（6.7%）患者出现了3 级的白细胞减少，有2例（4.4%）患者出现了3级血小板减少。见表2。
2.4.2 肝毒性 CK+养阴方治疗组和CK 治疗组患者治疗后天门冬酸氨基转移酶（AST）升高的发生率分别为82.2%（37/45）和84.4%（38/45），丙氨酸氨基转移酶（ALT）的升高率分别为71.1（32/45）和86.7%（39/45），总胆红素（TBIl）升高的发生率分别为77.8%（35/45）和75.6%（34/45）。尽管两组AST、ALT 和TBIl 升高的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），但CK+养阴方治疗组无患者发生3级以上的肝毒性，而CK治疗组则发生了多例，其中 3 级以上 AST 升高 5 例、ALT 升高 3例、TBIl 升高5 例。在碱性磷酸酶（ALP）升高方面，尽管两组患者均未出现3 级以上升高，但CK+养阴方治疗组患者ALP 升高的发生率为57.8%（26/45），明显低于CK 治疗组的84.4%（38/45）（P＜0.05）。此外，两组患者国际标准化比值（INR）升高的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），且均未发生3 级以上升高。见表2。
2.4.3 症状学毒性 两组患者在治疗后均有部分出现了上腹痛，但发生率相似（P＞0.05），且均未发生3级以上腹痛。在乏力和恶心方面，尽管两组均未发生3级以上的毒性，但CK+养阴方治疗组患者乏力和恶心的发生率分别为55.6%（25/45）和51.1%（23/45），而CK治疗组乏力和恶心的发生率则分别为80.0%（36/45）和75.6%（34/45），CK+养阴方治疗组的发生率则明显更低（P＜0.05）。见表2。
表2 两组患者的不良反应比较 （例）
近年来放疗技术获得了飞速的发展，以CK 为代表的立体定向放疗已广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗，在肝癌的治疗当中也表现出了良好的疗效［14］。但我国大部分肝癌患者合并有慢性肝病或肝硬化背景，因此在接受放疗后往往会出现不同程度的放射性肝损伤，出现恶心、乏力、腹痛、黄疸、骨髓抑制、肝酶升高、凝血功能障碍等一系列不良反应，从而导致患者的生活质量降低、依从性变差，甚至中断治疗［15］。中药在肝癌治疗方面具有独特优势，与放疗联合可发挥增敏减毒的功效。中医认为肝癌的最主要病机在于肝气不疏、脾失健运而致肝脾失和，且放疗性属“火热毒邪”，有耗气伤阴的特点［16］，故中医治宜疏肝健脾，理气和中，化瘀散结，清热解毒。养阴解毒化瘀方中沙参、麦冬养阴润燥，玉竹、花粉生津止渴，生地黄、石斛清热凉血、养阴生津，津血同源，诸药合用可助肝之用，达滋润、濡养脏腑之效。枳壳、木香疏肝健脾、理气止痛，桑叶具有疏散风热、清肝明目之效，助枳壳、木香疏理气机。太子参益气健脾生津，当归补血活血，酸枣仁补心养肝、宁心安神，三药合用可益气补血、健脾养肝，使木旺而脾不受邪。柴胡能疏肝泄热、透邪出表、升清解郁，黄芩可清热燥湿、泻火解毒，两味药共用可升清降浊、退热解郁、调和表里、和解少阳，从而使肝胆的气机条畅，内蕴的郁热得消。玄参滋阴降火、解毒散结，桔梗利咽排脓，载药上行。牡丹皮、王不留行活血化瘀，瓜蒌仁清热涤痰、宽胸散结。白芍柔肝止痛、平抑肝阳，郁金活血止痛、行气解郁、利胆退黄，二者均入肝经，合用加强行气活血、缓急止痛之功效。全方共奏滋阴疏肝、清热解毒、化瘀散结之功。
本研究结果显示，对于不适宜或拒绝接受外科手术治疗的肝癌患者，尽管CK+养阴方治疗组与单纯CK治疗组的近期疗效相似，但在不良反应，如血液学毒性、肝毒性等的发生率和严重程度方面，CK+养阴方治疗组则明显低于单纯CK 治疗组，且前者在改善患者的主观不适症状如恶心和乏力方面也更具优势。此外，CK+养阴方治疗组患者Child-Pugh 增加和KPS 下降的发生率明显更低。表明养阴解毒化瘀方可以有效减轻肝癌放疗所致的不良反应，保护患者的肝脏功能，改善患者的身体状况。有研究表明，养阴解毒联合活血化瘀类中药能够预防肝损伤，延缓肝纤维化、肝硬化等过程［17］，同时还可抵消放疗产生的免疫抑制和造血抑制效应，预防血细胞减少［18］。
综上所述，养阴解毒化瘀方联合射波刀治疗肝癌能够有效减轻放疗所致的不良反应，这为优化中西医结合治疗肝癌的临床应用模式提供了新的参考，值得进一步研究。
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