【www.zhangdahai.com--其他范文】
王长利 岳东升 陈晨
以程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗开启了肺癌治疗的新纪元，彻底改变了晚期NSCLC 的治疗格局，晚期NSCLC 患者5 年总生存率（overall survival，OS）由不足5% 提升至23.2%～31.9%[1-2]。对于早期NSCLC患者，免疫治疗是否同样可以带来生存提升，研究者对此进行了大量探索，首个新辅助免疫治疗Ⅲ期临床研究CheckMate 816 和首个辅助免疫治疗Ⅲ期临床研究IMpower010 均于2021 年报道了阳性结果[3-4]，证实了免疫治疗在NSCLC 围手术期治疗的重要价值，开启了围手术期NSCLC 免疫治疗时代的序幕，但仍然存在着诸多问题亟待进一步回答。2022 年陆续报道了大量NSCLC 围手术期免疫治疗研究数据，本文将聚焦于这些研究进展予以综述。
1.1 PD-1/PD-L1 抑制剂新辅助治疗
CheckMate 816 是首个新辅助免疫治疗Ⅲ期随机对照的多中心临床研究，纳入358 例IB(≥4 cm)～ⅢA 期NSCLC 患者，2021 年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会公布了研究主要终点之一病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）的数据，结果显示相较于新辅助化疗，新辅助纳武利尤单抗+化疗可显著提升患者pCR 率（24.0%vs.2.2%，OR=13.94，99%CI：3.49～55.75，P＜0.000 1）[3]。在2022 年AACR年会上则公布了CheckMate 816 研究[5]另一主要研究终点无事件生存期（event-free survival，EFS）的结果，纳武利尤单抗+化疗对比化疗可显著改善患者EFS（中位EFS：31.6个月vs.20.8 个月，HR=0.63，97.38%CI: 0.43～0.91，P=0.005 2），证明新辅助免疫治疗可以带给患者生存获益，并且两组患者安全性相当，3～4 级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）发生率分别为34%和37%。基于CheckMate816 研究，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗联合化疗用于肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳性的可切除NSCLC患者的新辅助治疗。
2022 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）年会公布的NADIM Ⅱ研究[6-7]也再次验证了纳武利尤单抗+化疗在新辅助治疗中的疗效和安全性。NADIM Ⅱ是一项探索纳武利尤单抗+化疗对比化疗新辅助治疗可切除ⅢA～ⅢB 期NSCLC 的随机、Ⅱ期、多中心研究，发现纳武利尤单抗联合化疗可显著提高pCR 率（36.8%vs.6.9%，OR=7.88，95%CI：1.70～36.5，P=0.006 8），患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS有明显改善，试验组和对照组12 个月PFS 率分别为89.3%和60.7%（P=0.001），24 个月PFS 率分别为66.6%和42.3%（P=0.012）；
12 个月OS 率分别为98.2%和82.1%（P=0.007），24 个月OS 率分别为84.7%和63.4%（P=0.014）。同时发现纳武利尤单抗+化疗组患者降期率明显高于化疗组患者（69.8%vs.40%，OR=3.47，95%CI：1.19～10.1，P=0.04），纳武利尤单抗+化疗组的手术率（93%vs.69%）和R0 切除率（92.5%vs.65%）也更高，表明新辅助免疫治疗未影响手术可行性，反而提高了手术切除率；
3～4 级TRAE纳武利尤单抗+化疗组略有增加，总体安全性可控。
中国原研PD-1/PD-L1 抑制剂也陆续公布了NSCLC 围手术期研究数据。2022 年WCLC 年会了报道了替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗NSCLC 的Ⅱ期临床研究[8]，共纳入42 例ⅡB～Ⅲ期NSCLC 患者，手术患者的主要病理缓解率（major pathologic response，MPR）和pCR 率分别为78.1%和46.9%；
同时有较好的缩瘤降期效果，客观缓解率（objective response rate，ORR）为80.5%，降期率为87.5%；
未影响手术的可行性，3 级TRAE 发生率为11.9%，未出现4级和5 级TRAE。一项回顾性研究[9]亦验证了替雷利珠单抗新辅助治疗的效果，19 例可切除ⅢA～ⅢB 期NSCLC 患者接受替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗，MPR 率和pCR 率分别为78.95%和52.63%，且未影响手术可行性，未增加手术难度。2022 年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会上报道的研究结果进一步充实了相关证据[10-11]。特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗ⅡB～Ⅲ期NSCLC 的Ⅱ期研究中[12]，手术患者MPR率为64.1%，pCR 率为51.3%，3～4 级TRAE 发生率为30.6%，均显示初步的疗效和可行性。随着越来越多的研究对免疫检查点抑制剂疗效进行探索，中国围手术期NSCLC 免疫治疗的循证医学证据将更加充分。
1.2 新型免疫药物新辅助治疗
除PD-1/PD-L1 抑制剂外，其他免疫治疗药物也逐步应用于围手术期的治疗。Relatlimab 是一种靶向淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）蛋白的单克隆抗体，可与T 细胞表面LAG-3蛋白结合，解除对T 细胞功能的抑制。NEOpredict-Lung[13]为一项Ⅱ期临床研究，旨在探索纳武利尤单抗联合relatlimab 新辅助治疗NSCLC 的可行性，共纳入60 例ⅠB～ⅢA 期可切除NSCLC 患者，随机接受纳武利尤单抗单药或联合relatlimab 新辅助治疗，结果显示联合用药组与单药组患者ORR 分别为27%和10%，MPR 率分别为30% 和27%；
安全性方面两组患者相当，所有患者均在手术窗内进行了手术，体现出初步的可行性信号。
Oleclumab 为一种抗CD73 单抗，与CD73 结合可减少具有免疫抑制性的腺苷产生，增强免疫治疗效果；
monalizumab 是一种针对NK 细胞凝集素样受体亚家族C 成员A（NK cell lectin-like receptor subfamily C member A，NKG2A）蛋白的单抗，NKG2A 蛋白主要表达在NK 细胞和部分T 细胞表面，与配体结合可抑制NK 细胞和T 细胞的活性，monalizumab 拮抗NKG2A 蛋白可有效提升T 细胞和NK 细胞的抗肿瘤能力。Damvatirsen 为一种靶向信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的反义寡核苷酸，可与STAT3 的mRNA结合，减少STAT3 蛋白的合成与表达，进而抑制STAT3 的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。NeoCOAST 是一项全球多中心、Ⅱ期随机研究[14]，旨在考察度伐利尤单抗单药、度伐利尤单抗+oleclumab、度伐利尤单抗+monalizumab 和度伐利尤单抗+damvatirsen 新辅助治疗NSCLC 的疗效和安全性，共纳入84 例I～ⅢA 期可切除NSCLC 患者，根据患者是否有淋巴结受累进行分层，随机分配至4 个治疗组中。4 组患者的MPR 率分别为11.1%（95%CI：2.4%～29.2%）、19.0%（95%CI：5.4%～41.9%）、30.0%（95%CI：11.9%～54.3%）和31.3%（95%CI：11.0%～58.7%），相较于单药治疗，联合组治疗组MPR 率在数值上有进一步提高；
4 组患者≥3 级治疗期间不良事件（treatment emergent adverse events，TEAE）的发生率分别为19.2%、14.3%、10.0% 和31.3%；
联合治疗组与单药组的手术率相当，均超过90%。表明对于可切除NSCLC 患者，多种免疫通路联合治疗效果可能优于免疫检查点抑制剂单药治疗，且安全可控。正在进行的Ⅱ期研究NeoCOAST-2 旨在考察度伐利尤单抗+化疗+oleclumab 或monalizumab 治疗可切除ⅡA～ⅢA 期NSCLC 的疗效和安全性，将为这些药物的探索方向提供更多信号。
1.3 新辅助免疫治疗需要关注的问题
1.3.1 新辅助免疫治疗的获益人群 PD-L1 表达是目前新辅助免疫治疗比较明确的预测指标。Check-Mate 816 研究[5]中，PD-L1＜1%、1%～49% 和≥50%人 群EFS HR 分 别 为0.85（95%CI：0.54～1.32）、0.58（95%CI：0.30～1.12）和0.24（95%CI：0.10～0.61），患者获益和PD-L1 表达水平呈现出较好的一致性。病理类型对于患者获益的影响目前尚不清楚，Check-Mate 816 研究显示非鳞癌患者和鳞癌患者均有不同程度的获益（非鳞癌EFS HR=0.50，95%CI：0.32～0.79；
鳞癌EFS HR=0.77，95%CI：0.49～1.22）；
临床分期方面，ⅠB～Ⅱ期和ⅢA 期患者EFS HR 分别为0.87（95%CI：0.48～1.56）和0.54（95%CI：0.37～0.80），ⅢA 期患者获益更多；
无论患者淋巴结是否受累，纳武利尤单抗+化疗对比化疗均可改善EFS[15]。未来需要进一步明确能够从新辅助免疫治疗中获益的ⅠB～Ⅱ期患者特征。
1.3.2 新辅助治疗的时长 目前新辅助免疫治疗的临床研究术前多为3 个周期，具体使用几个周期最优尚无定论。neoSCORE 为一项Ⅱ期随机研究[16]，纳入60 例可切除IB～ⅢA 期NSCLC 患者，比较了2 个周期和3 个周期免疫联合化疗新辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，新辅助免疫联合化疗使用3 个周期的患者较使用2 个周期患者有着更高的MPR 率和pCR 率（MPR 率：41.4%vs.26.9%，pCR 率：24.1%vs.19.2%），在3 个周期组和2 个周期组中分别有93.5%和89.7%的患者按计划进行了手术，3 个周期的新辅助免疫联合化疗并未增加手术风险或术后并发症，初步表明更多个周期的新辅助免疫联合化疗可为可切除NSCLC 患者带来更高的MPR 率和pCR 率，且耐受性良好。新辅助免疫治疗的最佳周期数有待更多循证医学证据证实。
1.3.3 替代指标的可靠性 pCR 和MPR 常作为新辅助免疫治疗患者生存的替代终点，但尚缺乏大样本的研究证实。2021 年ASCO 年会上公布了CheckMate 816 研究中pCR 与EFS 的相关性分析[17]，显示pCR患者EFS 获益较非pCR 患者更多（中位EFS：NRvs.27.8 个月，HR=0.18,95CI%: 0.07～0.46），且与患者基线分期无关；
同时也观察到MPR 患者较非MPR 患者生存获益更多（中位EFS: 31.6 个月vs.25.1 个月，HR=0.21，95%CI：0.11～0.41）。此项分析结果支持将pCR 和MPR 作为新辅助免疫治疗患者EFS 获益的早期预测指标。CheckMate 159 研究[18]更新结果后报道了目前最长随访时间下接受新辅助免疫治疗患者的OS 数据，20 例手术患者（ⅢA 期患者比例为30%）5 年OS 率为80%，优于同类人群历史生存数据。NADIM Ⅱ期研究[7]中免疫联合化疗组2 年OS 率为84.7%，相较于化疗组的63.4%有显著提升，初步显示新辅助免疫治疗可带来OS 获益。CheckMate 816 研究显示[5]患者的EFS 显著获益（HR=0.63，97.38%CI：0.43～0.91，P=0.005 2），OS在期中分析时也显示获益趋势（HR=0.57，99.67%CI：0.30～1.07，P=0.007 9，P=0.003 3），但目前数据仍不成熟，需要更长时间的随访才能判断新辅助免疫治疗是否真正能够带来OS获益。
2.1 PD-1/PD-L1 抑制剂辅助治疗
IMpower010 研究[4]作为首个免疫检查点抑制剂辅助治疗的Ⅲ期临床研究，其结果于2021 年ASCO年会首次公布，研究证实阿替利珠单抗术后辅助治疗可显著改善PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 患者的无病生存期（disease-free survival，DFS），中位DFS为NEvs.35.3 个月（HR：0.66，95%CI：0.50～0.88，P=0.004）。基于IMpower010 研究结果，美国FDA 和中国国家市场监督管理总局（SAMR）均已批准阿替利珠单抗用于经手术切除并且含铂化疗之后的Ⅱ～ⅢA期PD-L1 ≥1% NSCLC 患者的辅助治疗。2022 年ESMO 线上会议公布了PD-1 抑制剂帕博利珠单抗辅助治疗NSCLC 的Ⅲ期研究结果，KEYNOTE-091 研究[19]纳入1 177 例IB～ⅢA 期R0 切除的NSCLC 患者，按1∶1 随机分组进行帕博利珠单抗或安慰剂治疗，结果显示帕博利珠单抗相较于安慰剂显著改善了全部患者的DFS（中位DFS：53.6 个月vs.42.0 个月，HR=0.76，95%CI：0.63～0.91，P=0.001 4）；
安全性方面，帕博利珠单抗和安慰剂组3～5 级不良事件（adverse event,AE）的发生率分别为34.1%和25.8%，总体可控，AE 谱与既往帕博利珠单抗报道的相似，未出现新的安全性信号。
2.2 新型免疫药物辅助治疗
canakinumab 是一种高亲和力的抗白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）单克隆抗体，通过阻断IL-1β 可以控制肿瘤炎症反应并改善免疫抑制微环境，从而增强抗肿瘤免疫反应。CANOPY-A 为一项随机对照多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较canakinumab 和安慰剂辅助治疗完全切除的ⅡA～ⅢA 和ⅢB 期（T＞5 cm，N2）NSCLC 患者的效果，1 382 例患者以1:1 随机分组接受canakinumab 或安慰剂为期1 年的治疗，2022 年ESMO 年会报道了研究结果[20]，显示canakinumab 辅助治疗未能改善患者生存（中位DFS：35.0 个月vs.29.7 个 月，HR=0.94，95%CI：0.78～1.14，P=0.258），亚组分析也未发现潜在获益的亚组人群。在此之前，canakinumab 在晚期一线和后线NSCLC 的Ⅲ期临床研究均已失败，提示可能需要重新评估IL-1β 对于NSCLC 的作用和影响。
2.3 辅助免疫治疗需要关注的问题
2.3.1 辅助免疫治疗的获益人群 尽管IMpower010和KEYNOTE-091 两项Ⅲ期临床研究均证实术后辅助免疫治疗能够改善患者DFS，但获益程度并不令人满意，亟待明确真正获益人群。在KEYNOTE-091 研究探索性分析[21]中发现，帕博利珠单抗能不同程度地改善患者DFS，且与手术切除类型、淋巴结受累程度、肿瘤大小、辅助化疗周期无关。
PD-L1 表达水平对于筛选辅助免疫治疗获益人群的指导意义尚不清楚。IMpower010 研究[22]发现PD-L1 表达水平越高的患者获益越多，PD-L1＜1%、1%～49%和≥50%人群DFS HR 分别为0.97（95%CI：0.72～1.31）、0.87（95%CI：0.60～1.26）和0.43（95%CI：0.27～0.68），体现出较好的一致性。然而KEYNOYE-091 研究[23]却得到不同结果，在整体人群显著获益的情况下，其主要研究终点之一的PD-L1≥50%人群意外显示阴性结果（全人群 DFS HR=0.76，95%CI：0.63～0.91，P=0.001 4；
PD-L1 ≥50%人群DFS HR=0.82，95%CI：0.57～1.18，P=0.14），可能的原因是PDL1≥50%对照组人群出现生存较好的偏倚，导致试验组和对照组间未出现统计学差异，需要等待PD-L1≥50%人群下一次期中分析的结果。另外值得注意的是，尽管阿替利珠单抗获批用于PD-L1≥1% Ⅱ～ⅢA期NSCLC 患者术后辅助治疗，但获益主要体现在PDL1≥50%人群，PD-L1 1%～49% 的人群获益并不明显。因此，患者PD-L1 表达水平对辅助治疗的指导意义仍不确定。
循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的分子检测近年来已经应用于肿瘤治疗应答评估、疾病监测及早期诊断[24]。IMpower010 研究[25]发现ctDNA 阳性是一个重要的预后因素，在Ⅱ～ⅢA 期的NSCLC 患者中，无论阿替利珠单抗组还是最佳支持治疗组，与ctDNA 阴性患者相比，ctDNA 阳性患者预后更差。随着检测技术的快速发展，检测灵敏度和特异性进一步提升，基于ctDNA 检测的微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）用于监测疾病复发成为一大研究热点。一项前瞻性研究[26]提示，术后ctDNA-MRD 持续阴性的NSCLC 患者可能为潜在治愈人群，对55 例接受辅助治疗的患者（6 例接受免疫治疗）进行分析，发现术后MPD 阴性患者无法从辅助治疗中获益，而术后MRD 阳性患者可以获益，或许ctDNA-MRD 状态可用于筛选辅助免疫治疗获益人群。目前研究样本量有限，还需更大样本量的研究来进一步证实其预测价值。此外，如何实现ctDNA-MRD 检测方法的标准化、进一步提高检测灵敏度和准确度（如Ⅰ期NSCLC 患者ctDNA 检测灵敏度较低，不确定潜能的克隆性造血产生的假阳性影响检测准确度等）、检测的最佳时间点缺乏统一标准等，均为ctDNAMRD 未来需要攻克的问题[27]。
2.3.2 辅助免疫治疗的模式 IMpower010 研究中患者辅助化疗后才能够进行免疫治疗，而在KEYNOYE-091 研究中对于是否进行辅助化疗无强制要求，结果发现术后未经化疗的患者似乎不能从帕博利珠单抗治疗中获益（辅助化疗DFS HR=0.73，95%CI：0.60～0.89；
未 辅 助 化 疗DFS HR：1.25，95%CI：0.76～2.05）[18]，提示从现有临床证据来看，NSCLC 患者术后应用辅助免疫治疗之前应先进行辅助化疗。
2.3.3 替代终点的可靠性 在辅助化疗时代，DFS 被证明是OS 可靠的替代指标[28]。对于辅助免疫治疗，DFS 能否作为OS 替代指标尚不可知。2022 年WCLC年会公布了IMpower010 研究OS 期中分析的结果[29]，发现PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA 期患者OS 有获益趋势（HR=0.71，95%CI：0.49～1.03），PD-L1≥50% Ⅱ～ⅢA期患者获益更多（HR=0.43，95%CI：0.24～0.78），似乎观察到DFS 与OS 的一致性。但目前OS 数据成熟度仍然不高，免疫治疗时代DFS 和OS 的相关性仍需更长时间的随访来证实。
NSCLC 围手术期免疫治疗的证据日渐丰富，Ⅲ期临床研究结果已证实免疫治疗能够带给患者生存获益，但对于围手术期免疫治疗，仍然存在着许多值得关注的未知领域，除本文提及的一些目前无确切答案的问题外，新辅助免疫+手术，手术+辅助免疫，还是新辅助免疫+手术+辅助免疫的治疗模式何种更优尚不明确；
免疫治疗+抗血管等新的去化疗的联合策略、新型免疫药物的应用能否进一步提升疗效还需要研究证实；
新辅助免疫治疗能否将不可切除患者转化为手术可切除患者，并为此类患者带给更好的生存获益尚不得而知。期待RATIONALE 315、KEYNOTE-671、CheckMate 77T 等正在进行的及未来更多的研究能够给出答案，为临床提供更多指导，让肺癌患者距离治愈的目标不再遥远。
