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黄朝蓉 杨兆祥
1.昆明医科大学，云南 昆明 650504；
2.昆药集团股份有限公司，云南 昆明 650100
三七茎叶，是五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.) F.H．chen.的干燥叶(茎叶)。三七主要分布于云南、四川、广西等地，传统的入药部位主要是其根和根茎，有散瘀止血、消肿定痛的功效，在临床上被应用于治疗脑梗死、脑出血及冠心病、高血压等心脑血管疾病[1-2]。然而，由于三七种植条件苛刻，生长周期长，因此对三七其他部位的开发利用势在必行，人们将目光转移到之前被废弃的三七茎叶上。目前已有研究证实三七叶是三七皂苷的原生物合成部位，三七皂苷在叶内合成之后，再转运至三七根中贮存。三七茎叶作为药食两用的一种药材，其应用会越来越广泛。研究发现，三七茎叶中含有较为丰富的达玛烷型皂苷类成分，在抗抑郁、抗焦虑、调节血脂、保护心脑血管等方面有较好的活性。因此，笔者对三七茎叶中的皂苷类成分及其药理作用进行综述，为今后三七茎叶资源的开发、利用提供参考。
三七茎叶中的主要活性成分为达玛烷型三萜皂苷，分为20(S)-原人参二醇(PPD)(图1A)型和20(S)-原人参三醇(PPT)(图1 B)型两种，以PPD型皂苷[3-5]为主，包括人参皂苷Rb1、Rb3、Rc及三七皂苷 Fa、Fc、Fe等，其中人参皂苷Rb3和三七皂苷Fc 含量较高[6-7]。PPD型皂苷口服不易吸收，在人体内经过一系列酸水解和肠道菌群降解代谢为PPD和化合物K(C-K)等[8-10]，C-K具有较好的抗炎、抗肿瘤、保护神经系统等药理活性。
20(S)-原人参二醇 20(S)-原人参三醇图1 20(S)-原人参二醇和20(S)-原人参三醇图
为了找出三七茎叶中更多的活性成分，近年来又有很多学者发现并鉴定出了三七茎叶中新的皂苷类成分，在抗炎、神经保护等方面有较好的活性。具体见表1、图2。
表1 三七茎叶中皂苷类成分研究进展
表1(续)
图2 三七茎叶皂苷结构图
2.1 对神经系统的作用
2.1.1 抗抑郁作用 Xiang Hui等[24]发现三七茎叶总皂苷对强迫游泳试验小鼠和慢性轻度应激模型大鼠有抗抑郁作用，这可能是通过增加5-HT、去甲肾上腺素水平和降低细胞内Ca2+浓度来实现的。Zhang Hualin等[25]发现三七叶总皂苷可通过调控不可预见性应激小鼠环状RNA的大量表达发挥抗抑郁作用。
Cui Jihong[26]研究了人参皂苷Rb3的抗抑郁作用及其机制，结果表明，人参皂苷Rb3可恢复脑单胺类神经递质，降低多巴胺水平，增加去甲肾上腺素水平等发挥抗抑郁作用。
Song Wu等[27]研究C-K的抗抑郁作用，发现其在啮齿类动物中具有抗抑郁作用，可能跟C-K增强抗氧化能力、调节单胺类神经递质浓度和增加中枢神经营养因子表达等功能有关。
2.1.2 抗焦虑作用 杜瑶等[28]发现三七叶总皂苷对老龄小鼠的抗焦虑作用可能与脑源性神经营养因子-γ-氨基丁酸(BDNF-GABA)信号通路有关，三七叶总皂使BDNF水平增加进而改善GABA能神经的可塑性，从而表现出抗焦虑作用。
2.1.3 抗痴呆作用 Zong Wenjing等[29]首次阐明C-K可显著减少血管性痴呆大鼠的神经损伤和认知障碍，可能是通过增强糖原合酶激酶(pSer9-GSK)-3β和胰岛素降解酶的表达来实现的，表明C-K 可作为预防和治疗血管性痴呆的药物。
2.1.4 神经保护作用 Huang Jiwu等[17]和Li Juan等[13]发现三七皂苷Ng6、三七皂苷LK1对血清缺乏的PC12细胞有神经保护作用。三七皂苷Fh4、Fh5对H2O2诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞损伤具有一定的神经保护作用[14]。
2.1.5 中枢神经系统的抑制作用 三七叶总皂苷能显著减少小鼠的自发活动，对抗咖啡因所引起的兴奋，增强镇静催眠药的作用[30-31]，表明其对中枢神经系统有抑制作用。
2.1.6 镇痛作用 雷伟亚等[31]通过“热板法”和“醋酸扭体法”实验发现三七叶总皂苷可以延长小鼠的痛反应时间，减少因给予小鼠腹腔注射醋酸所致的扭体反应，表明三七叶总皂苷有镇痛作用。
2.2 调节血脂、血糖作用
2.2.1 降血脂作用 李林子等[32]用三七叶总皂苷治疗高脂血症大鼠，发现三七叶总皂苷可以降低血脂水平，抵抗脂质过氧化作用，在一定程度上调节高脂血症大鼠的肝功能。
2.2.2 降血糖作用 Meng FanLi等[33]研究人参皂苷Rb3对糖异生的调控作用，发现人参皂苷Rb3可以激活HepG2 细胞的AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路，在一定程度上抑制糖异生，从而发挥降血糖作用。
2.2.3 改善糖尿病相关疾病 有研究[34]表明，三七皂苷Fc对2型糖尿病小鼠的肾脏具有保护作用。Liu Jingjing等[35]发现三七皂苷Fc通过促进糖尿病大鼠内皮细胞自噬作用以促进其血管损伤后的再内皮化，同时可使新生内膜的过度形成减少，表明三七皂苷Fc可治疗糖尿病引起的血管内皮损伤。
Hwang Yoo-Cheol等[36]研究C-K对高脂饮食喂养的2型糖尿病大鼠肝纤维化的影响及其机制，发现C-K可通过激活AMPK，减少脂肪酸合成和增加脂肪酸氧化，从而发挥改善葡萄糖不耐受和肝纤维化的作用。
2.3 抗炎作用 刘文彬等[37]以LPS诱导RAW 264.7细胞炎症反应，发现三七皂苷Fc可以抑制炎症因子的释放和巨噬细胞凋亡，这种作用可能是通过下调MAPK/NF-κB 通路磷酸化水平及抑制 NF-κB 核转位实现的。Ruan Jingya等[23]发现三七皂苷NL-I、NL-J有优越的体外抗炎活性，二者能抑制LPS诱导的炎症细胞因子的表达。Sun Minmin等[38]研究发现人参皂苷Rb3能够明显抑制促炎介质IL-1β、IL-6和IL-8等的表达及p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和p65 NF-κB的磷酸化，降低总AKT的表达，从而发挥改善 LPS诱导大鼠所产生的炎症反应。Wang Rui等[39]发现C-K可降低胶原诱导性关节炎小鼠巨噬细胞中的Toll样受体4(TLR4)、β-arrestin2、Gαi和NF-κB的过表达，提高Gαs的表达，并降低巨噬细胞M1的比例，减轻小鼠的炎症反应。Yang Chul-Su等[40]研究了C-K在治疗致命脓毒症中的作用，结果表明C-K作为糖皮质激素受体的功能配体，可通过抑制TLR4/LPS诱导的NF-κB和MAPKs的激活以及促炎细胞因子的分泌，而发挥调节炎症反应的作用。Joh Eun-Ha等[41]研究表明Rb1和C-K除了能够有效抑制IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的表达外，还可通过由TLR-4连接的NF-κB和MAPK通路抑制人白介素受体相关激酶(IRAK)-1的活性而对三硝基苯磺酸诱导的结肠炎小鼠产生抗炎作用。
2.4 保护心脑血管作用 Cao Yin等[42-43]发现三七茎叶皂苷对睡眠剥夺小鼠的海马神经元的异常凋亡有缓解作用，从而减轻睡眠剥夺引起的认知功能障碍；
此外，还发现三七茎叶皂苷能抑制睡眠剥夺诱导的心肌细胞的异常自噬和凋亡，从而发挥心脏保护作用。
Sun Jing等[44]研究首次揭示了人参皂苷Rb3通过诱导蛋白激酶R样内质网激酶磷酸化和转录因子Nrf2的核转运，促进血红素加氧酶1等抗氧化基因的表达，提高体内外总抗氧化水平来保护心肌细胞免受缺氧/复氧诱导的氧化应激的新机制，发挥心脏保护作用。Chen Xu等[45]的研究表明人参皂苷Rb3通过上调参与脂肪酸β-氧化的关键酶的表达和抗凋亡而发挥保护心肌梗死小鼠的心肌细胞的作用，为心衰的治疗提供依据。Liu Xiaomin等[46]研究发现人参皂苷Rb3可抑制心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞的凋亡。Wang Youhua等[47]研究发现人参皂苷Rb3能改善高血压相关的血管炎症和功能障碍。
Park Eun-Seok等[48]研究发现C-K是通过介导G0/G1期细胞周期停滞而发挥抑制血小板衍生生长因子(PDGF)-BB诱导的血管平滑肌细胞的增殖和迁移作用，表明C-K可作为控制心血管疾病的治疗药物。
2.5 其它作用
2.5.1 改善再生障碍性贫血和免疫异常 Zhao Yanna等[49]发现三七叶总皂苷具有体内造血和免疫调节活性，可以改善再生障碍性贫血小鼠的骨髓衰竭和异常免疫。
2.5.2 保护肾功能 Xing Jingjing等[50]的研究首次证实了人参皂苷Rb3对顺铂诱导的肾功能损伤的保护作用及机制，发现其是通过调节AMPK/mTOR信号通路，抑制活性氧介导的凋亡和自噬来恢复抗氧化系统，减少肾近端小管的损伤，提示其可作为降低顺铂化疗肾毒性的有效治疗药物或佐剂。
2.5.3 抗肿瘤 Wang Chongzhi等[51]的研究表明C-K有明显的抗肿瘤活性，C-K可增加结肠癌细胞处于G1期的比例，显著诱导结肠癌细胞凋亡，抑制其细胞增殖，说明C-K可能是一种治疗结肠癌的潜在药物。
Mao Qian等[52]利用大孔吸附树脂从三七叶中分别得到总皂苷、25%乙醇、50%乙醇和85%乙醇馏分，并对四种馏分中主要皂苷进行分析，观察不同极性成分的细胞毒作用，发现85%乙醇馏分中低极性皂苷的含量较高，且具有较高的抗癌活性。
2.5.4 抑制脂肪细胞分化 Park Dongmin等[53]的研究结果表明C-K可有效抑制3T3-L1细胞的脂肪形成，这可能是通过改变与血管形成和基质金属蛋白酶系统相关基因的表达介导的，为C-K作为预防、治疗肥胖症和相关失调症等疾病的药物提供了有力依据。
2.5.5 抗氧化 Liu Xiaoyi等[54]发现人参皂苷C-Mx可以通过抑制ROS的释放和MMP的产生来保护正常人类皮肤成纤维细胞免受紫外线B导致的损伤，表明人参皂苷C-Mx可以作为发挥防晒功能的化妆品成分之一。
2.5.6 抗衰老 三七茎叶总皂苷有抗实验性果蝇的衰老、延长其生命期限的作用，这种作用是通过抑制丙二醛生成和提高超氧化物歧化酶活性来实现的[55-56]；
三七茎叶提取物有清除氧自由基的作用，且人参二醇组皂苷清除能力比人参三醇组的强[57]。
三七茎叶中主要含达玛烷型三萜皂苷，以人参皂苷Rb1、Rb3、Rc和三七皂苷Fa、Fc、Ng1-Ng6等PPD型皂苷为主。PPD型皂苷口服后，在体内主要通过肠道菌群代谢，又可以代谢产生C-K等而发挥抗炎、抗肿瘤、保护心脑血管等作用。三七茎叶皂苷药理作用广泛，且经临床试验[53]证实其安全无毒。对三七茎叶中所含的皂苷类成分及其药理作用进行研究，为治疗糖尿病、抑郁症、焦虑症、心脑血管疾病等提供了理论依据，为三七茎叶的综合利用提供了新思路，三七茎叶皂苷在大健康领域和医药行业有很大发展前景。
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