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李文静，张志国，田丰
（河南中医药大学第三附属医院重症医学科，河南 郑州 450003）
慢性心力衰竭 （Chronic heart failure，CHF）是各种心血管疾病的最终结果，在其进展过程中，典型表现是心肌间质纤维化及心肌重构，预后较差[1]。随着近年来社会老龄化趋势加快，CHF 患病率呈持续升高趋势[2]。
相关研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统、甲状腺激素水平与CHF 进展关系密切[3]。
游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)与心功能密切相关， 是临床评价心血管疾病预后的关键预测因子[4]。
此外，miR-182、miR-126 等多种微小RNA（miRNAs）在心衰时表达水平异常，可能参与心衰、心脏病理性肥大的发生发展[5]。
目前有关FT3、miRNAs 的报道多集中在评估CHF 患者心功能方面，鲜见与预后关系的相关报道。
基于此，本研究通过分析CHF 患者血清FT3、miR-182、miR-126 表达及其与心衰严重程度、近期预后的关联性，旨在为临床完善检测及预后评估提供参考。
现报告如下。
1.1 一般资料 选取2016 年8 月至2019 年8 月我院96 例CHF 患者作为病例组， 同期72 例健康体检者为健康组。病例组纳入标准：符合CHF 诊断标准[6]；
美国纽约心脏病学会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级；
病程＞3 个月；
入组前无急性心肌梗死、肺栓塞、心源性呼吸困难等疾病。
排除标准：伴自身免疫性疾病、出血性疾病、心房颤动、感染性疾病、恶性肿瘤疾病者；
伴肝肾功能缺陷者；
继发性心包炎、活动性心内膜炎等的CHF 患者；
入组前服用影响甲状腺激素水平药物者。
病例组NYHA 分级Ⅱ级28例，Ⅲ级36 例，Ⅳ级32 例。
两组年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、合并症、空腹血糖等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。
表1 两组一般资料对比
1.2 方法 晨空腹以非抗凝真空管取肘静脉血4 mL，加温（37 ℃）促凝，离心15 min（半径8 cm，转速3500 r/min）取血清。
以上海炫美生物科技有限公司三碘甲状腺原氨酸(FT3)化学发光酶联免疫试剂盒测FT3。
常规进行RNA 提取、 参考RTPCR kit 说明书完成逆转录反应、常规进行PCR 产物电泳及染色， 并应用凝胶成像系统对miR-182、miR-126 及内参基因U6 进行灰度值分析，2-△△Ct法计算miR-182、miR-126 相对表达量。Trizol 试剂由美国Invitrogen 公司提供，其他仪器及系统包括定量PCR 仪（美国ABI 公司，7500 型）、逆转录系统（美国GIBICOL 公司提供）。
操作均由资深专科医师按试剂盒说明书步骤规范完成。
1.3 观察指标 （1）对比两组血清FT3、miR-182、miR-126、NT-proBNP、LVEF 水平。
（2）对比不同心功能分级患者血清FT3、miR-182、miR-126、NTproBNP、LVEF 水平。
（3）随访3 个月，对比不同预后患者血清FT3、miR-182、miR-126、NT-proBNP水平。
（4）分析CHF 患者血清FT3、miR-182、miR-126 水平与NT-proBNP、LVEF 水平的相关性。
（5）ROC 曲线分析血清FT3、miR-182、miR-126 单一预测患者预后出现不良心血管事件的价值。
（6）ROC 曲线分析血清FT3、miR-182、miR-126 联合预测患者预后出现不良心血管事件的价值。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0 统计分析软件，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t 检验；
多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t 检验；
计数资料以率表示，两组间比较采用χ2检验。
Pearson 分析法进行相关性分析。
ROC 曲线分析血清FT3、miR-182、miR-126预测患者预后出现不良心血管事件风险。
P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组血清FT3、miR-182、miR-126、NT-proBNP、LVEF 水 平 病 例 组 血 清FT3、miR-126 及LVEF 水平低于健康组，血清miR-182、NT-proBNP水平高于健康组（P＜0.05）。
见表2。
表2 两组血清FT3、miR-182、miR-126、NT-proBNP、LVEF 水平比较（±s）
表2 两组血清FT3、miR-182、miR-126、NT-proBNP、LVEF 水平比较（±s）
组别 n FT3（nmol/L） miR-182 miR-126 NT-proBNP（ng/L） LVEF（%）病例组健康组t 值P 值96 72 5.23±1.19 6.96±2.04 6.895＜0.001 10.15±2.82 1.63±0.58 25.222＜0.001 0.74±0.13 1.02±0.17 12.100＜0.001 2631.96±419.84 124.47±52.28 50.349＜0.001 48.37±4.62 61.35±6.20 15.553＜0.001
2.2 不同心功能分级患者血清各指标、NT-proBNP、LVEF 水平 随患者心功能分级的增加， 血清FT3、miR-126 及LVEF 水平逐渐降低， 血清miR-182、NT-proBNP 水平逐渐增高（P＜0.05）。
见表3。
表3 不同心功能分级患者血清各指标、NT-proBNP、LVEF 水平比较（±s）
表3 不同心功能分级患者血清各指标、NT-proBNP、LVEF 水平比较（±s）
注：与Ⅱ级比较，①P＜0.05；
与Ⅲ级比较，②P＜0.05。
组别 n FT3（nmol/L） miR-182 miR-126 NT-proBNP（ng/L） LVEF（%）Ⅳ级Ⅲ级Ⅱ级F 值P 值32 36 28 3.97±1.30①②5.28±1.51①6.61±2.18 18.602＜0.001 14.18±3.09①②10.39±2.45①5.24±1.32 100.613＜0.001 0.58±0.09①②0.71±0.12①0.96±0.17 66.833＜0.001 4398.94±476.42①②2457.61±382.73①836.72±174.35 684.922＜0.001 42.94±3.68①②47.25±4.17①56.02±5.03 71.380＜0.001
2.3 不同预后患者血清各指标、NT-proBNP 水平出现不良心血管事件患者血清FT3、miR-126 水平低于未出现者，血清miR-182、NT-proBNP 水平高于未出现者（P＜0.05）。
见表4。
表4 不同预后患者血清各指标、NT-proBNP 水平比较（±s）
表4 不同预后患者血清各指标、NT-proBNP 水平比较（±s）
组别 n FT3（nmol/L） miR-182 miR-126 NT-proBNP（ng/L）出现不良心血管事件未出现不良心血管事件t 值P 值30 66 4.35±1.04 5.63±1.32 4.687＜0.001 12.77±3.09 8.96±1.84 7.525＜0.001 0.59±0.11 0.81±0.14 7.599＜0.001 3392.98±482.36 2286.04±376.28 12.204＜0.001
2.4 慢性心力衰竭患者血清各指标水平与NTproBNP、LVEF 水平的相关性 患者血清FT3、miR-126 水平与NT-proBNP 表达呈负相关， 与LVEF水平呈正相关， 血清miR-182 水平与NT-proBNP表达呈正相关，与LVEF 水平呈负相关（P＜0.05）。见表5。
表5 慢性心力衰竭患者血清各指标水平与NT-proBNP、LVEF 水平的相关性
2.5 血清各指标单一预测患者预后出现不良心血管事件的ROC 曲线 血清各指标预测患者预后出现不良心血管事件的AUC 均较高，尤以血清miR-182 最高。
见表6、图1。
表6 血清各指标单一预测患者预后出现不良心血管事件的ROC 曲线
图1 血清各指标单一预测ROC 曲线
2.6 血清各指标联合预测患者预后出现不良心血管事件的ROC 曲线 将血清FT3、miR-182、miR-126 采取联合预测显示，应用血清各指标联合预测慢性心力衰竭患者预后出现不良心血管事件的AUC 为0.882，95%CI 为0.800～0.939， 当血清FT3截 断 值≤4.71 nmol/L，miR-182 截 断 值＞10.81，miR-126 截断值≤0.76 时， 联合预测的敏感度为76.67%、特异度为92.42%。
见图2。
CHF 致残率、病死率高，严重危害患者健康安全，已发展成全球性公共卫生问题之一[7]。
已有研究发现，CHF 患者普遍存在血清NT-proBNP 水平异常升高现象， 同时伴LVEF 降低， 二者可作为CHF 临床诊断、预后评估的重要指标[8]。
本研究结果显示，病例组血清NT-proBNP 水平高于健康组，LVEF 水平低于健康组（P＜0.05），与上述研究结果一致。
但CHF 患者多合并糖尿病、高血压等，病情复杂，因此，有必要联合其他相关指标评估预后。
甲状腺激素是人体重要内分泌激素， 不仅参与调节机体代谢功能， 且对心血管系统有重要调节作用，如：甲状腺激素可通过提升Ca2+-ATP 酶、Na+-K+-ATP 酶生物活性，促进心肌收缩，刺激心肌细胞蛋白质合成[9-10]。
本研究发现，CHF 患者血清FT3 显著低于健康群体（P＜0.05），说明CHF 患者可能存在甲状腺功能异常，与学者王翠艳等[11]研究结果近似。
FT3 是甲状腺分泌主要活性物质之一，对蛋白质合成、能量产生、体温调节具有极重要作用[12]。
CHF 患者外周血FT3 水平降低，加重心肌收缩功能减退，继而促进病情进展，推测可能与心肌能量代谢异常致心脏射血功能障碍有关。
国外一项多因素分析显示，FT3 水平降低是CHF 发病发展的独立危险因素[13]。
本研究显示，随心功能恶化血清FT3、LVEF 水平逐渐降低，NT-proBNP 水平逐渐增高，进一步分析发现血清FT3 与NT-proBNP 表达呈负相关，与LVEF 水平呈正相关，且出现不良心血管事件患者血清FT3 水平升高更显著（P＜0.05）， 说明血清FT3 水平与CHF 患者病情程度及预后关系密切。
FT3 影响CHF 患者病情的机制可能是：（1）FT3 能直接介导心肌蛋白生成，造成生理性肥厚，刺激心肌收缩，且通过影响α 肌球蛋白重链基因表达改变心肌舒张速率[14]；
（2）调节心脏前后负荷，减小外周血管阻力，增加心输出量，动物试验中予以FT3 可提高心输出量， 降低冠脉阻力[15]；
（3）FT3 能降低循环血去甲肾上腺水平，提升心肌细胞膜中鸟嘌呤核苷酸调节蛋白G 含量，增加肾上腺素β 受体敏感性[16]。
miRNAs 普遍存在于组织细胞内，且与细胞肥大、心肌发育、组织纤维化等有关，其中部分miRNAs 在外周血表达可为试验检测提供依据。
近年研究显示，miR-126 可通过调控血管内皮生长因子、 血管细胞黏附分子等基因表达， 介导血管发育、血管炎症反应等生理、病理过程[17]；
miR-182 在脂代谢、糖代谢调控方面发挥重要作用，其表达紊乱与动脉粥样硬化、糖尿病发生等有关。
病理检测发现，心功能降低的主要结构异常是心血管重构，推测miR-182、miR-126 可能通过介导血管异常新生等过程参与心衰发生过程。
本研究结果显示，病例组血清miR-126 水平低于健康组，miR-182 水平高于健康组（P＜0.05），与上述推测一致。
但有研究显示， 急性心肌梗死 （Acute myocardial infarction，AMI）患者miR-126 表达量呈升高趋势[18-19]。本研究与此不符， 分析可能是miR-126 主要参与血管新生及损伤修复，AMI 患者发病之初miR-126 基因响应参与血管损伤修复， 而CHF 患者处于心功能失代偿阶段，miR-126 调控机制较弱。
进一步分析发现， 血清miR-126 水平与NT-proBNP水平呈负相关，与LVEF 水平呈正相关，血清miR-182 水平与NT-proBNP 水平呈正相关， 与LVEF水平呈负相关 （P＜0.05）， 且血清FT3、miR-182、miR-126 联合评价预后不良心血管事件发生的AUC 值最大（0.882），证实血清miR-182、miR-126水平与CHF 发病发展关系密切， 联合检测可为临床评估预后提供参考。
综上可知，CHF 患者血清FT3、miR-126 水平降低，miR-182 水平升高，且均与心衰严重程度、近期预后关系密切， 联合检测可为评估近期不良心血管事件发生风险提供参考。
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