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谢 静，陈 佳，陈 曦，马凤莲，严晓旭，刘媛媛，张明珠，陈 旭，李艳菊，郭东更△
(1.宁夏回族自治区人民医院/西北民族大学附属第一临床学院/宁夏医科大学附属自治区人民医院风湿免疫科/宁夏回族自治区自身免疫性疾病精准医学重点实验室，银川 750001；
2.宁夏回族自治区第五人民医院妇产科，石嘴山 753000)
骨质疏松症(OP)是一种全身骨骼代谢性疾病，会导致骨组织显微结构退化和骨量下降，可增加脆性骨折的发生风险[1]，包括原发性OP与继发性OP两种类型。原发性OP包括绝经后OP和老年性OP；
继发性OP常由任何影响骨代谢的疾病、药物及其他明确病因诱发[2],以原发性OP多见，主要分布于老年人群。早期流行病学调查结果显示，我国50岁以上人群OP患病率女性为20.7%，男性为14.4%，是老年患者致残和致死的主要原因之一[3]。此病治疗以维生素D与钙剂联合为基础，其他还包括双膦酸盐、雌激素受体调节剂、降钙素、核因子-κB受体激活剂配体(RANKL)抑制剂等在内抑制骨吸收的药物，此外还包括如甲状旁腺激素类似物等一系列促进骨形成类药物[4]。罗莫珠单抗通过抑制骨硬化蛋白，在促进骨形成的同时抑制骨吸收[5]，是目前唯一兼具双重作用的OP治疗药物，2019年美国食品药品监督管理局首次批准本品上市[6]，此药在我国尚未普及，有望为OP患者带来福音。本研究就疗效及安全性对罗莫珠单抗与安慰剂进行了比较，旨在为OP患者的治疗提供参考依据。
1.1 研究对象
检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、万方医学网、Pubmed、Embase、Cochrane等数据库获得评价罗莫珠单抗与安慰剂治疗OP患者疗效及安全性的文献作为研究对象。纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验(RCT)；
(2)研究对象为OP患者(性别不限)，股骨颈或腰椎骨密度(BMD)T值小于或等于-2.5 SD；
有一处或多处骨折，且T值小于或等于-1.0 SD；
(3)考虑罗莫珠单抗的推荐用法为210 mg，每月1次皮下注射[4]，故干预措施为试验组使用罗莫珠单抗210 mg，每月1次，对照组为安慰剂；
(4)主要观察指标为腰椎、髋关节、股骨颈BMD相对基线变化，次要观察指标为骨折发生数目、骨转化标志物相对基线变化、不良事件、严重不良事件、心血管事件、注射部位不良反应、恶性肿瘤、骨关节炎及关节痛发生数目。排除标准：(1)研究类型为非RCT；
(2)非罗莫珠单抗与安慰剂对照的RCT；
(3)原始研究中罗莫珠单抗使用剂量非210 mg或未体现相关终点研究指标；
(4)个案报道、综述、同一团队重复报道的研究或无法获取数据的研究。
1.2 方法
1.2.1检索策略
全面检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、万方医学网等中文数据库，并检索Pubmed、Embase、Cochrane英文数据库，检索时间为建库至2021年9月。中文检索词为骨质疏松、罗莫珠单抗等，英文检索词为osteoporosis、romosozumab、placebo等。各类检索式由Mesh主题词及自由词构成。
1.2.2文献质量评价及资料提取
采用Cochrane系统评价手册中的偏倚风险评估工具评价研究质量。由2名研究者各自独立进行文献筛选、质量评价及资料提取，完成后再进行交叉核对讨论，并由第三方处理分歧意见。
1.3 统计学处理
采用Revman5.3软件进行数据分析，该文数据包括连续性变量及二分类变量，分别采用倒方差法及Mantel-Haenszel法处理，获得加权均数差(WMD)、相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)。各纳入研究异质性检验采用CochraneQ检验，计算I2值。若研究间无统计学异质性(I2≤50%，P≥0.10)，选择固定效应模型进行meta分析；
若存在统计学异质性(I2>50%，P<0.10)，则采用随机效应模型进行meta分析。meta分析结果以森林图形式呈现。
2.1 文献筛选流程
共纳入5篇文献[7-11]。文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程
2.2 基本特征与质量评价
5篇文献共7 722例患者，其中试验组3 901例，安慰剂组3 821例。纳入人群性别、国家、疗程不完全相同，大多数研究人群为绝经后女性、欧美国家、观察周期为12个月。各研究均口服包括钙剂、维生素D制剂在内的基础用药，在此基础上给予不同的干预治疗。经偏倚风险评估，各原始研究质量水平总体较高。见表1、2。
表1 纳入文献基本特征
表2 纳入文献质量评估
2.3 疗效及安全性评价
2.3.1腰椎、髋关节、股骨颈BMD及骨转化标志物
(1)5篇文献中报道了治疗前后腰椎BMD变化的文献有3篇，各研究间存在统计学异质性(I2=92%，P<0.10)，受原始文献数目的限制未进一步开展亚组分析，因此，对腰椎BMD继续采用随机效应模型进行meta分析。与对照组比较，试验组患者提高腰椎BMD效果更佳，差异有统计学意义(WMD=12.38，95%CI：8.75%～16.00%，P<0.05)。(2)5篇文献中报道了治疗前后髋关节BMD变化的文献有3篇，各研究间存在统计学异质性(I2=76%，P=0.01)，采用随机效应模型进行meta分析。试验组患者在提高髋关节BMD方面较对照组明显，差异有统计学意义(WMD=3.89%，95%CI：2.69%～5.09%，P<0.05)。(3)5篇文献中报道了治疗前后股骨颈BMD变化的文献3篇，各研究间存在统计学异质性(I2=64%，P=0.06)，采用随机效应模型进行meta分析。试验组患者股骨颈BMD改善优于安慰剂组，差异有统计学意义(WMD=3.62%，95%CI：2.21%～5.04%，P<0.05)。(4)5篇文献中报道了治疗前后骨转化标志物变化的文献有2篇，骨转化标志物包括骨破坏标志物-人β胶原交联(β-CTX)及骨形成标志物-1型前胶原氨基端肽(P1NP)，关于β-CTX各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.97)，采用固定效应模型进行meta分析。与对照组比较，试验组患者β-CTX明显降低，差异有统计学意义(WMD=-31.02%，95%CI：-42.44%～-19.60%，P<0.05)；
关于P1NP各研究间存在统计学异质性(I2=88%，P=0.004)，采用随机效应模型进行meta分析。两组患者P1NP比较，差异无统计学意义(WMD=3.05%，95%CI：-26.61%～32.7%，P=0.84)。见表3。
表3 两组患者疗效指标比较
2.3.2不良事件
5篇文献均报道了不良事件发生率，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P≥0.10)，采用固定效应模型进行meta分析。两组患者不良反应发生率相当，差异无统计学意义(RR=0.98，95%CI：0.96～1.00，P=0.11)。5篇文献中报道了骨折发生事件的文献4篇，考虑原始文献数目较少，未针对骨折部位进行分层分析，各研究无统计学异质性(I2=0%，P=0.78)，采用固定效应模型进行meta分析。两组患者骨折发生风险比较，差异有统计学意义(RR=0.66，95%CI：0.48～0.90，P<0.05)。针对不同不良反应分别进行meta分析，两组患者严重不良事件、心血管事件、注射部位不良反应、恶性肿瘤、骨关节炎、关节痛发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 两组患者不良反应发生情况比较
OP患者的治疗包括抑制骨破坏及促进骨吸收[12]，尽管抑制破骨细胞活动在一定程度上可改善BMD，却无法带来骨再生。目前，促进骨吸收的代表药物有特立帕肽[13]，但该药因增加了骨肉瘤发生的风险[14]和长时间使用所带来的骨吸收问题[12]而限制了其在临床的广泛应用。随着骨重建动态平衡的观念深入人心，能同时作用于破骨及成骨活动的罗莫珠单抗应运而生。罗莫珠单抗作为一种单克隆抗体，通过拮抗骨硬化蛋白而激活Wnt信号通路，并与RANKL结合而发挥抗骨质疏松的作用[15]。
本研究通过将罗莫珠单抗与安慰剂在OP患者中进行对比，结果显示，罗莫珠单抗对提高各部位BMD均疗效显著，并能降低骨折发生率，改善破骨细胞活动。而两组患者成骨指标——P1NP无明显差异，关于该指标原始研究纳入2篇文献分别为6、12个月报道，考虑与在不同治疗周期罗莫珠单抗对成骨作用程度不同，因此，该药的序贯治疗时机及药物选择、药物假期问题将成为后续研究热点。本研究针对不良反应、严重不良反应、心血管事件、注射部位不良反应发生率进行分析，两组患者无明显差异，罗莫珠单抗安全性相对较高。对单抗类药物关注的肿瘤问题，荟萃分析未发现高恶性肿瘤风险。此外，本研究两组患者骨关节炎、关节痛发生率相当，因骨硬化蛋白通过抑制Wnt信号通路延缓软骨下骨硬化从而维持骨正常功能[16]，考虑除Wnt信号通路外，骨硬化蛋白是否会通过其他通路对骨关节炎产生影响仍然未知。
心血管事件一直为各类药物的关注热点，罗莫珠单抗也不例外。骨硬化蛋白极端的增高和减少均可能增加心血管事件发生率[17]。因此，骨硬化蛋白对心血管影响复杂，不能单纯以该指标增高或减低解释心血管事件；
另外Wnt信号通路目前对心血管疾病利弊兼有，而更多的证据表明，该通路对心血管具有保护作用[17]。罗莫珠单抗自上市以来对有心血管疾病或中风高危因素的患者发出了黑框警告，原因在于SAAG等[18]研究表明，罗莫珠单抗较阿仑磷酸具有更高的严重心血管事件发生率。本研究罗莫珠单抗心血管事件发生率与安慰剂相当，针对研究结果的不同分析如下：(1)SAAG等[18]研究纳入患者平均年龄较高，一方面高龄患者心血管基础差；
另一方面罗莫珠单抗对骨硬化蛋白及Wnt通路的作用可能受到年龄影响。(2)阿仑膦酸对心血管具有保护作用，然而现有荟萃分析并未证实这一点[19]。(3)本研究纳入原始文献数目少且未将心血管事件进行分类。
本研究尚存在以下局限性：(1)针对研究内容原始报道不足，本研究纳入的一次性研究数目较少；
(2)本研究人群有种族、性别的差异，不利于研究结论的推广；
(3)本研究周期多集中于12个月，因原始研究数目较少，未针对不同治疗周期进行分层分析且长期疗效及安全性的评价受限；
(4)纳入文献均为已发表的英文文献，可能产生发表偏倚。
综上所述，罗莫珠单抗可有效改善BMD、降低骨折发生风险，且各项不良反应发生率不高，罗莫珠单抗在疗效及安全性方面具有较好的应用前景。
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