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段元青 牛 惠 张新焕 付 燕
1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；
2. 泰安市妇幼保健院静配中心，山东 泰安 271000；
3. 山东第一医科大学第二附属医院内分泌科，山东 泰安 271000；
4. 山东第一医科大学第二附属医院人事科，山东 泰安 271000
随着经济的快速发展和生活水平的提高，全球青少年肥胖率持续上升［1］，已成为21世纪最严重的公共健康挑战之一［2］。中国青少年肥胖的发病率也呈逐步上升的趋势［3-4］。导致青少年肥胖的原因是多方面的，其中遗传易感性已被证实，已经发现许多遗传标记与肥胖有关［5］。此外，青少年的不健康生活方式［6］，如运动量减少、暴饮暴食、高糖高脂饮食、熬夜、吸烟、酗酒和吸毒等高风险行为都有可能导致青少年肥胖。
目前青少年肥胖主要采用节食、增加运动、药物及手术等方式治疗，但仍有相当比例的肥胖患者治疗无效，且以上治疗多存在副作用和/或高成本及产生其他并发症等缺点，从而使肥胖的预防和长期治疗异常艰难［7］。随着研究的深入，发现青少年肥胖与肠道菌群（gut microbiota， GM）组成有关［8］。因此通过调节GM预防和治疗青少年肥胖或成为一种可行的潜在疗法。本文将对GM及其代谢产物参与肥胖产生和发展过程、GM与青少年肥胖的临床相关性、基于GM治疗青少年肥胖的可能性作一综述。
GM由细菌、病毒、寄生虫和真菌等微生物组成，这些微生物与宿主共同进化，形成共生关系，以完成一些宿主无法独立完成的功能［9］。近年来，GM被认为是引起代谢性疾病的重要因素，是维持体内能量平衡和宿主免疫的内分泌器官［10］。GM在体内会产生大量微生物产物，包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFA） 、 脂 多 糖（lipopolysaccharide， LPS）等，这些微生物产物可以进入人体循环，通过增加膳食能量吸收、调节食物摄入、促进脂肪储存、调节炎症反应等参与肥胖的产生和发展过程［8］。
1.1 GM与SCFA
SCFA由GM代谢复杂碳水化合物和植物性多糖等产生，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等［11］。SCFA可以作为重要的底物，直接给人体供能［11］，长期过量的能量积累会导致体内脂肪的积累。此外，肠道细菌发酵产生的SCFA还可作用于结肠L细胞的G蛋白耦联受体GPR41和GPR43，触发细胞特异性信号级联，促进胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、肽YY（peptide YY， PYY）等厌食激素的释放。PYY作用于中枢相应受体，起到抑制食物摄入的作用［12］，同时PYY还具有抑制肠道运动的作用［13］。此外，SCFA在激活GPR41后，还可刺激瘦素表达，起到抑制食欲的作用［13］。
1.2 GM与共轭亚油酸（conjugated linoleic acid，CLA）
CLA是GM中厚壁菌门和放线菌门的产物。CLA主要通过以下2种机制参与脂肪代谢。（1）取代花生四烯酸，从而减少花生四烯酸衍生物如前列腺素、白三烯和其他参与炎症反应的化合物的产生；
（2）介导过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activates receptors， PPAR）等转录因子的激活，影响脂质代谢过程。CLA通过以上机制增加能量代谢和消耗，减少脂肪生成，增加脂肪分解和脂肪细胞凋亡，起到抗肥胖的作用［11］。
1.3 GM与LPS
LPS内毒素是革兰氏阴性杆菌细胞壁的重要组成部分，其中脂质A是内毒素的毒性和生物学活性的主要组分，可通过紧密连接或借助乳糜微粒穿过肠黏膜，通过与蛋白质相结合形成脂蛋白。脂蛋白负责甘油三酯的吸收和运输，因此可能导致肥胖。此外，LPS与脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein, LBP）结合，激活CD14受体途径，增加脂肪细胞的增生和巨噬细胞向脂肪组织的迁移，从而激活脂肪细胞前体细胞的增殖，促进肥胖产生［11］。
低级别的炎症反应是肥胖发生的关键因素，研究证明，肥胖患者伴随着促炎细胞因子的增加［14］。研究表明，LPS和潜在的GM的其他产物可能会提高组织中炎性细胞因子的表达，加剧肥胖慢性低级别炎症［15］。
1.4 GM与禁食诱导脂肪细胞因子(fastinginduced adipocytefactor， FIAF)
FIAF是肠上皮产生的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein Lipase， LPL）的抑制因子。研究发现，GM可以抑制FIAF的基因表达，从而使LPL的活性增加，进而增加细胞对脂肪酸的摄取和脂肪细胞甘油三酯的积累，促进肥胖产生［16］。
一项前瞻性研究选出25名肥胖儿童和同一队列的24名健康儿童，通过流式细胞术FISH评估，分析早期粪便微生物群组成，发现婴儿期粪便样本中的双歧杆菌数量在正常体质量儿童中更高（P=0.020），而金黄色葡萄球菌的数量在肥胖儿童中更高（P= 0.013）。首次表明，GM差异组成可能先于超重出现［17］，为儿童及青少年肥胖的诊断和预防提供了新的思路，为后期关于GM与儿童青少年肥胖的研究奠定了基础。
通过分析中国青少年的GM发现，肥胖患者GM的数量明显减少，多样性明显降低，代谢碳水化合物的功能明显增强［18］。Gao等［19］利用16S rRNA高通量测序技术分析了38名肥胖儿童及38例健康对照组的粪便GM，结果表明，肥胖儿童GM的多样性低于正常对照组。
为了验证GM是否在肥胖发展中起关键作用，Payne等［20］对肥胖儿童和正常体质量儿童的GM进行了比较，并对粪便代谢物浓度进行了评估，定量PCR研究表明，印度肥胖儿童与非肥胖儿童的拟杆菌-普雷沃氏杆菌组、直肠真杆菌组、双歧杆菌组和嗜酸乳杆菌组水平差异无统计学意义（P＜ 0.05），但是，肥胖受试者的粪杆菌水平显著升高；
对粪便代谢物浓度的分析显示，肥胖儿童的代谢产物浓度明显较低，表明肥胖儿童GM可以更加充分地对底物进行利用。Balamurugan等［21］通过对比肥胖青少年儿童与健康对照组儿童的GM，同样发现肥胖青少年粪便中粪杆菌数量及比例上升。
Bai等［22］对267名7 ~ 18岁的儿童青少年进行了队列研究，发现7 ~ 18岁青少年的GM组成和体质量指数（body mass index， BMI）有显著相关性。张冬雨等［23］研究也发现，乳酸杆菌属与儿童的BMI呈现正相关，而梭菌属与儿童的BMI呈现负相关。该研究还发现埃希氏杆菌属和双歧杆菌属与儿童的BMI无相关性。研究证明，肥胖青少年患者的双歧杆菌数量降低［24-25］。此外，张冬雨等［23］还发现，肥胖青少年乳酸杆菌属拷贝数比正常对照组儿童的多，而梭菌属拷贝数比正常对照组儿童的少。Bervoets等［26］通过定量培养的方法在正常和肥胖儿童中进行研究，发现肥胖组的拟杆菌门和拟杆菌门/厚壁菌门都明显减少，而且拟杆菌门和拟杆菌门/厚壁菌门与BMI呈负相关。
目前关于肥胖青少年GM特异性的研究仍存在研究数量少、样本量不充分等问题，需要更进一步的研究以更好地确定GM、微生物代谢物与肥胖之间的关系，以便进一步探索GM具体种属对肥胖的作用，以期寻找最佳的细菌生物标志物，通过对其进行早期干预，从而阻止儿童及青少年肥胖的产生或改善肥胖。
3.1 益生菌与GM
根据世界卫生组织定义，益生菌是一种活的微生物，通过摄入足够量益生菌，可以产生有益宿主健康的作用［27］。益生菌的主要作用机制与改变GM组成有关，其通过改变宿主GM的结构和成分，可能治疗多种疾病。
研究证实，厚壁菌门/拟杆菌门比值增加与肥胖有关［26］。Stojanov等［28］综述了各种益生菌通过调节厚壁菌/拟杆菌比值（F/B）进而治疗肥胖的研究结论，认为并不是所有的益生菌都具有降低体质量或抗肥胖的作用，具有降低F/B和肥胖潜力的益生菌主要来自乳酸菌属和芽孢杆菌属的细菌和酵母属的酵母菌。
使用益生菌可以增加双歧杆菌和乳酸菌的数量，这些双歧杆菌和乳酸菌进一步产生SCFA［29］，影响食欲和能量平衡进而治疗肥胖［30］。此外，研究证实，某些双歧杆菌和乳酸菌能产生CLA，可通过促进能量代谢和脂肪分解影响体质量［31］。
在一些临床研究中已证实儿童补充益生菌可对体质量和BMI产生影响［32］。Ipar等［32］通过给予共生菌（嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌、长芽孢杆菌等）、低聚果糖（fructooligosaccharide， FOS）、乳果糖、维生素（A、B1、B2、B6、E、C）后，患者的体质量和BMI显著降低。研究发现，与对照组相比，补充益生菌混合物（干酪乳杆菌、鼠李糖、嗜热乳杆菌、短乳杆菌、嗜酸乳杆菌、长乳杆菌和保加利亚乳杆菌等）和益生元（维生素A、C和E）的肥胖儿童和青少年体质量、BMI和腰围显著降低［33］。
以上研究显示，用益生菌调节GM是一种改善青少年肥胖相关疾病的有效途径，但是目前仍缺乏与有益影响相关菌株的鉴定，因此益生菌还不能被推荐用于肥胖和相关代谢紊乱的系统性治疗。
3.2 抗生素与GM
研究证实，抗生素对人体微生物群的组成和功能有巨大影响。抗生素治疗通过减少产生LPS的GM来减少炎症。研究表明，在肥胖的辅助治疗中，头孢曲松会导致肠道结构失调，这种菌群失调可能导致肠绒毛结构破坏，使小肠吸收面积减少，从而进一步减低体脂。但这一作用机制存在发展为炎症性肠病的风险，故不推荐应用头孢曲松作为肥胖的辅助治疗［34］。研究发现，产前接触抗生素会改变母体和胎盘微生物组成和功能，这与学龄期儿童超重和肥胖的风险增加有关［35］。
研究发现，广谱抗生素会极大地影响GM的组成，降低其生物多样性，这对肥胖的治疗不利。调节GM治疗肥胖的研究目前正处于快速发展阶段，但是否可以通过使用抗生素来改善肥胖患者的GM尚不清楚，或许某种“靶向抗生素”的问世会使这一治疗手段变成可能。
3.3 肠道微生物移植（gut microbiome transplantation，GMT）
GMT即利用从健康肠道中分离出来的微生物群来改变受体的GM，目前GMT主要用于治疗复发性或难治性艰难梭菌结肠炎等，研究发现，GM移植后可以使患者的肠道微生物群组成从患病状态向健康GM组成转变［36］。
由于GM与肥胖的发展有关，用促进健康的微生物群取代促进肥胖的微生物群可能是一种可行的治疗方法。Vrieze等［37］研究了将健康供者的GM注入患有代谢综合征的成人受体对受体菌群组成和葡萄糖代谢的影响，通过鼻十二指肠管进行GM转移6周后，接受治疗的受者胰岛素敏感性显著提高75%。Kootte等［38］报告了38名肥胖男性在GMT 6周时的类似结果，但胰岛素敏感性和GM组成的改善在18周时恢复到基线水平。在一项针对87名肥胖青少年的随机临床试验中，发现单用粪便微生物移植(fecal microbiota transplantation, FMT)并不能导致体质量减轻，但可以减少内脏脂肪，改善健康［39］。这表明，使用健康供体的GM改变患者的GM组是可能的［40］。
关于GMT对肥胖和代谢综合征的影响的一项系统综述发现，GMT可能对患者的胰岛素敏感性的短期改善有意义，但对临床疾病长期的影响仍需探索，还需要进一步的研究来更好地了解GM的变化对肥胖症患者代谢结果的影响机制［41］。
3.4 生酮饮食与GM
生酮饮食（ketogenic-diet， KD）是一种很有前景的饮食干预手段，可用于成人肥胖相关疾病的辅助治疗。Basciani等［42］将KD应用于一组肥胖成人，发现了拟杆菌门的增加及厚壁菌门的减少，提示KD饮食对于成人肥胖治疗有效。目前关于未成年人的KD饮食研究仅限于癫痫患者，研究发现，应用KD饮食后拟杆菌门选择性增加，厚壁菌门和放线菌门减少［43］，这一发现对青少年肥胖的治疗有利。
以上证据证明，KD饮食可以起到改善GM的作用。虽未在青少年肥胖中应用，但KD作为一种可能的治疗策略正在受到关注，需要进一步研究确定其是否在青少年肥胖治疗中有效。
青少年肥胖的发病率呈现逐步上升的趋势，因其可能导致肥胖相关的一系列代谢性疾病、且与青少年心理问题密切相关，严重危害青少年身心健康，已经成为21世纪最严重的公共健康问题之一。GM是一个复杂的生态系统，GM产物可以通过增加膳食能量吸收、调节食物摄入、促进脂肪储存、调节炎症反应等参与肥胖的产生和发展过程。但是目前关于肥胖青少年肠道菌群特异性的研究存在研究数量较少、样本量不充分，研究结论不一致等问题，因此仍需要多中心、大样本量、更严格设计的追踪研究以进一步确定GM及其代谢物与肥胖之间的关系，以期寻找最佳的生物标志物用于青少年肥胖的干预靶点。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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