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李伟 章延春 王亮 刘倩 吴婷婷 王丙剑 耿金
随着介入治疗的普及，对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)已经成为最常见的院内急性肾损伤之一。研究发现，约12%住院患者发生急性肾损伤中的原因是CIN，而且高危人群中则占50%[1]。CIN与冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的发病率、死亡率显著相关[2]。除了应用等渗或者低渗的造影剂以及减少造影剂的剂量外，目前公认最有效预防CIN的方法是水化治疗[3]。近期部分研究结果表明，他汀、碳酸氢钠、乙酰半胱氨酸、维生素等药物同样具有预防CIN的作用[4]。
尼可地尔是由ATP敏感性K通道开放剂和硝酸酯类化合而成的药物，是一种常见的抗心绞痛药物。在动物研究中，尼可地尔可以通过减少活性氧在肾脏的积累减少肾脏的再灌注损伤[5]，提示尼可地尔存在潜在的肾脏保护作用。近些年一些临床研究发现，尼可地尔可以预防CIN的发生[6-7]。而且，口服和静脉应用尼可地尔对CIN的发生均可能具有预防作用[7]。然而，尼可地尔对于CIN的预防作用仍需研究证实；
此外，口服和静脉用尼可地尔用于预防CIN发生的优劣也需要进一步的探索。因此，本研究入选行介入治疗的冠心病患者，对其进行前瞻性的随机对照研究，以分析尼可地尔对CIN的预防作用，并比较口服和静脉用尼可地尔的有效性。
1.1 研究对象
前瞻性随机对照研究，连续入选2021年1月至12月在南京医科大学附属淮安第一医院和沭阳县中医院住院行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的冠心病患者。入选标准：(1)住院行PCI术；
(2)PCI术中至少置入一枚药物支架或行药物球囊扩张术；
(3)CIN Mehran危险评分≥6分。排除标准：常规透析、急诊PCI术、造影剂过敏、近1月内应用造影剂或尼可地尔史、心原性休克、感染、恶性肿瘤、主动脉内球囊反搏和低血压。共纳入330例行PCI的冠心病患者，按随机数字法随机分为三组：单纯水化组(113例)、水化+口服尼可地尔组(108例)和水化+静脉尼可地尔组(109例)。本研究经两所医院的伦理委员会批准，并且所有患者均取得知情同意。
1.2 方法
所有患者PCI术前和术后12 h均接受水化治疗，方案为1 ml·kg-1·h-1静脉泵入0.9%生理盐水。尼可地尔口服方案为术前及术后3 d口服尼可地尔，每次5 mg，3次/d；
尼可地尔静脉用方案为术前及术后3 d静脉泵入尼可地尔，每天48 mg(8 mg/h)，1次/d。所有患者均常规给予阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、他汀类药物，无禁忌证患者常规应用肾素血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。在排除禁忌后行择期PCI术，所用造影剂为碘克沙醇，记录术中置入支架的数量、碘克沙醇的剂量和手术时间。
1.3 实验室检查
所有患者入院后24 h内完善血生化检查，72 h内完善超声心动图检查，记录血红蛋白、血肌酐(serum creatinine，SCr)、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。超声心动图检测左室射血分数和左室舒张末内径。采用CKD-EPI公式计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。CIN Mehran危险评分项目包括低血压、主动脉内球囊反搏、慢性心力衰竭、年龄>75岁、贫血、糖尿病、造影剂剂量、SCr>132.6 μmol/L或eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2[8]。
1.4 随访和终点事件
主要终点事件为CIN的发生率。所有患者在PCI术后24 h、48 h和72 h检测SCr水平。CIN的定义为使用造影剂72 h内SCr水平较前升高≥25%或绝对值升高≥44.2 μmol/L。其他观察指标包括术后24 h、48 h和72 h的SCr和eGFR变化情况，以及住院期间的主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACEs)，包括心原性死亡、再发心绞痛、急性支架内血栓形成、心力衰竭和透析治疗。
1.5 统计学方法
2.1 基线资料比较
如表1所示，三组间的基线资料，包括年龄、性别、既往病史、生化指标、置入支架数量、造影剂剂量、手术时间及Mehran评分等均相似，差异无统计学意义(均为P>0.05)。
2.2 各组的造影剂肾病发生率比较
如表2所示，三组患者PCI术前的SCr及eGFR水平相似(均为P>0.05)。纵向比较时，水化组患者PCI术后24 h、48 h的SCr水平较基线时明显升高，而eGFR水平明显降低(均为P<0.05)；
口服和静脉尼可地尔组术后的SCr和eGFR水平在术后48 h显著高于基线时，差异有统计学意义(均为P<0.05)。横向比较时，PCI术后48 h口服及静脉尼可地尔组的SCr和eGFR水平较单纯水化组明显降低(均为P<0.05)，而术后48 h和72 h三组间的SCr和eGFR水平差异无统计学意义(均为P>0.05)。
表1 三组患者的基线资料比较
表2 三组患者的造影剂肾病发生率和肾功能各项指标的比较
PCI术后共有33例CIN，其中单纯水化组有18例(15.9%)，口服尼可地尔组有8例(7.4%)，静脉尼可地尔组有7例(6.4%)，口服及静脉尼可地尔组的CIN发生率显著低于水化组(P=0.034)，但口服及静脉两种用药方式的CIN发生率差异无统计学意义(P>0.05)。将口服和静脉尼可地尔两组合并后，尼可地尔较单纯水化可显著降低CIN的发生率(6.9%比15.9%，P=0.010)。
2.3 各组的不良心血管事件发生率比较
如表3所示，住院期间，三组各有13例(11.5%)、10例(9.3%)和12(11.0%)例MACEs，三组间差异无统计学意义(P=0.852)。将口服和静脉尼可地尔两组合并后，尼可地尔组与单纯水化两组住院期间MACEs事件的发生率的差异仍无统计学意义(11.5%比10.1%，P=0.702)。
CIN是PCI治疗常见的并发症之一，也是医源性肾损伤的第三大病因[1]。2004年，Mehran等[8]纳入5 571例接受PCI治疗的患者，根据CIN发生率，运用多因素分析法建立CIN Mehran危险评分系统，发现CIN Mehran>6分患者的CIN发生率高达14.0%～57.3%。冠心病患者一旦发生CIN，其再发心绞痛、需要透析、出血及死亡风险均显著增加[9-10]。
目前，对于CIN尚无特效治疗方法。近期的研究发现，尼可地尔可在水化治疗的基础上使CIN发生风险进一步减少74%[7]。在本研究中，我们同样发现，与单纯水化比较，不管是口服还是静脉用尼可地尔均可降低CIN的发生率，但口服和静脉用尼可地尔两组间的CIN发生率差异无统计学意义。这些结果提示尼可地尔口服及静脉用均可以降低CIN的发生率，从经济学角度考虑，口服尼可地尔在改善PCI患者CIN发生风险的同时，也可降低医疗支出。
表3 三组患者住院期间心血管事件发生率的比较[例(%)]
尼可地尔降低CIN的发生率的可能机制包括：(1)尼可地尔具有硝酸酯类的扩血管作用，也可以扩张肾动脉，增加肾脏灌注；
(2)抑制活性氧的产生[11]；
(3)通过开放钾离子通道减轻肾小管的缺血再灌注损伤[12]；
(4)改善肾小管内皮功能[13]。
降低CIN发病率的药物理论上可降低患者的MACEs。但在本研究中，我们并没有发现尼可地尔可以降低患者住院期间的MACEs的发生率。一项纳入来自6项研究的1 229例行PCI治疗冠心病的荟萃分析也显示，虽然尼可地尔可显著降低CIN的发生风险(OR=0.26)，但其对全因死亡(OR=0.82)、心力衰竭(OR=0.79)、再发心肌梗死(OR=0.35)、卒中(OR=3.02)和肾脏替代治疗(OR=0.47)等均无明显影响[7]。然而，另一项随机对照临床研究纳入252例合并慢性肾功能不全的冠心病患者，随访1年后发现，尼可地尔组的MACEs发生风险显著低于单纯水化治疗组(18.1%比28.8%)；
多因素Cox回归分析结果显示，尼可地尔是患者随访发生MACEs的保护因素(HR=0.881)[6]。因此，尼可地尔是否可降低PCI患者的MACEs发生风险仍需进一步的研究证实。
综上所述，口服和静脉用尼可地尔均可降低PCI患者的CIN发生率，但口服及静脉两种用药方式间的CIN发生率无差异。鉴于尼可地尔可用来治疗心绞痛，且费用较低，临床中可对拟行PCI治疗的患者常规应用尼可地尔片剂，以降低其CIN发生率。本研究并未发现尼可地尔可以改善患者的预后，但由于单中心研究，样本量较小，随访时间短，该结论仍需进一步的研究探讨。
利益冲突：无
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