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印竹胜
胸腔镜下肺癌根治术是治疗早期肺癌的重要方式之一，可通过微创方式切除病变肺叶，达到治疗目的，具有创伤小、术后恢复快的优点[1]。但何荣琦等[2]研究指出，受到肿瘤分期、脉管瘤栓等多种因素影响，部分肺癌患者胸腔镜手术后出现局部复发、转移，生存预后较差。因此寻找与肺癌患者术后生存有关的指标，早期预测患者预后，并采取相应的治疗措施，对提高患者生存率、延长生存时间具有重要意义。神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）为神经内分泌细胞产生的酸性蛋白酶，在临床上广泛应用于肺癌的诊断及疗效评估中[3]。降钙素原（procalcitonin，PCT）是常用的炎症指标，可反映机体感染程度，进而间接反映肺癌患者的免疫功能，其水平升高可促使肿瘤细胞发生免疫逃逸，也会增加患者感染性疾病的发生风险[4]。结合NSE、PCT在肺癌中出临床意义，初步推测二者与肺癌患者术后生存预后有关。鉴于此，本研究就肺癌患者血清NSE、PCT的表达及其对术后生存的影响做以下分析。
1.1 一般资料 选择2019年1月-2020年6月徐州市中医院收治的肺癌患者89例作为研究对象。纳入标准：（1）肺癌符合文献[5]《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》中相关标准；
（2）经胸部X线或CT等影像学检查及纤维支气管镜肺活检确诊；
（3）临床分期参照文献[5]为Ⅰ、Ⅱ期。排除标准：（1）合并肺部感染、肺结核等其他呼吸系统疾病；
（2）合并其他恶性肿瘤；
（3）近期使用过华法林、阿司匹林等抗凝药物；
（4）存在凝血功能障碍或血液系统疾病；
（5）合并脑血管意外、消化道出血等出血性疾病；
（6）近期接受过手术治疗或遭受创伤烧伤。研究经医院医学伦理委员会批准。患者或患者家属签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 随访及分组 全部研究对象术后均随访1年，于术后每个月电话随访1次，术后3、6、9、12个月复诊1次；
以术后第1天为起始，以病死作为终点事件，记录患者生存状况及生存期。根据患者术后生存状况将患者分为病死组与存活组。
1.2.2 基线资料收集 设计患者基线资料调查表，内容包括患者年龄、性别（男、女）、吸烟史（吸烟指数＞0.5）、大量饮酒史（2周内有饮酒量＞80 g/d）、合并高血压（收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg）、合并糖尿病（空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L）；
依据纤维支气管镜肺活检及术后病理评估肿瘤临床分期（Ⅰ期、Ⅱ期）、病理类型（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）、肿瘤最大径，记录患者术后放化疗情况（有、无）。
1.2.3 实验室指标 术后1 d时采集患者空腹静脉血5 mL，离心分离10 min，转速3 000 r/min，离心半径8 cm，留取血清待检；
使用化学发光免疫分析仪（贝克曼库尔特，型号：UniCel DxI 800 Access）及配套试剂盒测定血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYF21-1）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、糖类抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、NSE水 平；
使用荧光免疫分析仪（青岛三凯医疗科技有限公司，型号：SK6880）及配套试剂盒测定血清PCT水平。
1.3 统计学处理 用SPSS 25.0统计学软件处理数据，用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料正态性，（xˉ±s）表示符合正态分布计量资料，组间比较行独立样本t检验；
偏态分布计量资料用[M（P25，P75）]表示；
率（%）表示计数资料，用χ2检验，若期望值＜5，则采用连续校正χ2检验；
用Kaplan-Meier法绘制肺癌患者术后生存曲线；
用Cox回归分析检验各因素对肺癌患者术后生存的影响；
用GraphPad Prism 8.0软件绘制各因素影响肺癌患者术后生存的森林图；
绘制ROC曲线，计算AUC，分析术后血清NSE、PCT对肺癌患者术后生存的预测价值，AUC＜0.5无价值，0.5≤AUC≤0.7价值较低，0.7＜AUC≤0.9价值中等，＞0.9价值高；
P＜0.05表示差异有统计学意义。用R 4.1.0统计学软件与“rmda”软件包，以高风险阈值为横坐标、净收益率为纵坐标，绘制决策曲线，分析术后血清NSE、PCT单独及联合预测肺癌患者术后生存的净收益率。
2.1 肺癌患者术后生存状况 随访至术后1年，以病死作为终点事件，随访时间为4～12个月，平均随访时间12.00（12.00，12.00）个月；
89例肺癌患者经胸腔镜下肺癌根治术治疗，术后1年病死10例，病死率为11.24%（10/89）。
2.2 病死组与存活组基线资料比较 89例患者中男49例，女40例；
年龄45～61岁，平均（52.20±3.48）岁；
合并症：高血压17例，糖尿病9例；
临床分期：Ⅰ期40例，Ⅱ期49例；
病理类型：小细胞肺癌35例，非小细胞肺癌54例。病死组患者小细胞肺癌占比高于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）；
组间其他资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 病死组与存活组基线资料比较
表1 （续）
表1 （续）
2.3 病死组与存活组实验室指标比较 病死组患者术后血清CEA、CA125、NSE、PCT水平均高于存活组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
组间其他实验室指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 病死组与存活组实验室指标比较（）
表2 病死组与存活组实验室指标比较（）
2.4 各因素影响肺癌患者术后生存的Cox回归分析 将肺癌患者术后1年生存状况作为应变量（病死=1，存活=0），将病理类型、血清CEA、CA125、NSE、PCT水平作为自变量（病理类型为分类变量，小细胞肺癌=1，非小细胞肺癌=0；
血清CEA、CA125、NSE、PCT均为连续变量），经Cox回归分析结果显示，血清CEA、CA125、NSE、PCT水平高是肺癌患者术后生存预后的危险因素（OR＞1，P＜0.05）。见表3和图1。
表3 各因素影响肺癌患者术后生存的Cox回归分析
图1 各因素影响肺癌患者术后生存的森林图
2.5 血清NSE、PCT单独及联合检测对肺癌患者术后生存的预测价值 将血清NSE、PCT单独及联合作为检验变量，将肺癌患者术后生存状况作为状态变量（病死=1，存活=0），绘制ROC曲线，结果显示血清NSE、PCT单独及联合预测肺癌患者术后生存的AUC＞0.70，见表4和图2。
图2 血清NSE、PCT单独及联合预测肺癌患者术后生存的ROC曲线
表4 血清NSE、PCT单独及联合检测对肺癌患者术后生存的预测价值
2.6 血清NSE、PCT预测肺癌患者术后生存的决策曲线 以净收益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标，绘制决策曲线（见图3），结果显示，在阈值0.04～0.61范围内，肺癌患者血清NSE、PCT联合预测术后生存的净收益率优于二者单独的净收益率，且在高风险阈值0.0～1.0范围内联合的净收益率始终＞0，有临床意义，最大净收益率为0.112。
图3 血清NSE、PCT预测肺癌患者术后生存的决策曲线
胸腔镜下肺癌根治术广泛应用于肺癌的治疗中，临床效果较好，但患者术后病死率仍较高。何勇等[6]研究中接受胸腔镜下肺癌根治术的肺癌患者术后1年生存率为88.64%。本研究中89例肺癌患者术后1年病死率为11.24%，略低于上述研究，考虑主要是由于本研究纳入的患者年龄范围与上述研究存在差异。进一步说明肺癌患者术后病死率较高。因此分析与肺癌患者术后生存状况有关的指标，可为改善患者远期预后提供指导。
CEA为细胞黏附分子，在肿瘤细胞间与基质胶原间的黏附反应中发挥重要作用，与肿瘤的生长、转移密切相关，对肺癌的诊断价值已被临床证实[7]。CA125为糖蛋白表面抗原，主要分布在输卵管内皮、宫颈内膜等组织中，在胸膜、心包膜等浆膜表面也广泛分布，研究表明，CA125表达随着肺癌肿瘤负荷的升高而递增[8]。但CEA、CA125主要对非小细胞肺癌中肺腺癌的特异度较高，对小细胞肺癌的特异性相对较低，因此临床应用存在一定局限。
NSE为烯醇化酶的一种，是糖酵解途径的关键酶，在肺癌的诊断中具有较高的敏感度、特异度，且与肺癌病理分期密切相关[9]。PCT是由116个氨基酸组成的糖蛋白，在正常情况下机体内PCT处于较低水平[10]。当受炎症刺激后，炎症因子可抑制机体内蛋白质的溶解，促使PCT被释放至血液循中，导致外周血PCT显著升高，且维持高表达状态[11]。张化芝等[12]研究表明，肺癌患者术后肺部感染发生率较高，可显著增加患者术后病死风险。结合NSE、PCT的作用机制，初步推测二者与肺癌患者术后生存预后有关。本研究发现，术后血清NSE、PCT水平高是肺癌患者术后生存预后的危险因素。分析原因在于，NSE表达升高提示肺癌肿瘤组织的糖酵解作用增强，肿瘤细胞增殖速度加快，进而易增加肺癌患者术后肿瘤复发、转移风险，影响患者生存预后[13]。此外小细胞肺癌具有神经内分泌的特性，可大量分泌NSE[14]。而NSE表达的升高可反映肺泡上皮细胞核分裂的进程，提示肿瘤细胞的持续自我增殖，而上皮细胞黏附能力、浸润能力的增强，可导致肺癌患者术后肿瘤复发，对术后生存造成影响[15]。PCT水平升高提示肺癌患者炎症反应越严重，越容易引起全身免疫功能降低，进而增加肿瘤细胞免疫逃逸的可能，增强肿瘤细胞恶性生物学行为，增加患者术后病死风险[16]。Araujo等[17]研究发现，PCT水平升高还可通过促进肿瘤坏死因子-α、诱导型一氧化氮合成酶的释放，增强炎症基因的表达，进而诱导正常细胞的凋亡，损伤肺癌患者术后肺功能，增加患者病死风险。此外，具有神经分泌性质的小细胞肺癌细胞株也可大量分泌PCT，通过检测血清PCT水平可反映肿瘤细胞增殖活性与侵袭性，进而对肺癌患者术后生存状况进行预测[18-19]。
最后绘制ROC曲线结果显示术后血清NSE、PCT预测肺癌患者术后生存的AUC＞0.70，具有一定预测价值，当二者cut-off值分别取20.250 ng/mL、217.600 pg/mL时，可获取最佳预测价值；
通过绘制决策曲线，结果显示，在阈值0.04～0.61范围内，肺癌患者术后血清NSE、PCT联合预测术后生存的净收益率优于二者单独的净收益率，且在高风险阈值0.0～1.0范围内联合的净收益率始终＞0，有临床意义，最大净收益率为0.112。进一步说明血清NSE、PCT水平对肺癌患者术后生存预后具有较高的预测价值。因此临床可早期检测肺癌患者血清NSE、PCT水平，针对二者表达异常的患者，在手术治疗的同时，联合放化疗、抗肿瘤、抗感染及提高免疫力等治疗，以降低NSE、PCT表达水平，有利于提高患者术后生存率，改善患者预后。本研究也存在一定局限性，首先本研究观察的指标为肺癌患者术后1 d时采血检测的结果，未对患者NSE、PCT进行连续检测，观察二者的动态变化；
此外，本研究纳入的肺癌患者临床分期为Ⅰ、Ⅱ期，纳入范围较小，研究结果可能存在偏倚，未来仍需要大范围、多中心的研究进一步分析NSE、PCT与肺癌患者生存预后的关系。
综上所述，肺癌患者术后生存预后可能受血清NSE、PCT表达的影响，临床可在术后早期检测患者血清NSE、PCT水平，以对患者生存预后进行预测，并针对NSE、PCT表达异常的患者，采取相应的治疗措施，有利于降低患者病死风险。
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