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陈绍文 龚逞英
妊娠期 糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）被定义为“在妊娠中期或晚期诊断出的糖尿病，但在妊娠前没有明显症状的糖尿病”[1]。随着肥胖和久坐不动的生活方式越来越普遍，全球GDM的患病率正在上升[2]。GDM会对妊娠产生不利影响，包括孕产妇结局，如羊水过多和先兆子痫，以及新生儿结局，如巨大儿、新生儿低血糖等[3-5]。因此，探索影响及能有效预测GDM患者不良妊娠结局发生的因子具有重要意义。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一种参与血管细胞外基质重塑的低分子量半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是肾小球滤过和早期肾功能不全的既定生物标志物，也是心血管病的预测标志物[6]。纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）是一种循环激素，积极参与控制胆汁酸合成、糖生成和脂质代谢。鉴于这些功能，FGF19是研究人类慢性疾病包括2型糖尿病和动脉粥样硬化的潜在分子，在糖脂代谢中起着至关重要的作用[7]。目前，二者在妊娠期糖尿病患者中的表达均有所研究，但二者联合检测与妊娠结局的关系尚不清楚。基于以上，本研究通过检测GDM患者血清中FGF19、Cys-C的表达情况，探讨二者与GDM患者妊娠结局的关系，以期为临床预防和改善妊娠不良结局提供更多参考。
1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月-2021年12月新余市妇幼保健院妇产科收治的188例GDM患者临床资料。纳入标准：（1）单胎妊娠和活产诊断为GDM，诊断参照2013年国际妊娠合并糖尿病研究协会标准[8]；
（2）18岁及以上；
（3）无心脏病、肝病或肾病。排除标准：（1）怀孕22周之前选择性流产或死产；
（2）合并有自身免疫性病变、感染性病变、贫血等；
（3）临床资料不完整者。根据妊娠结局情况分为不良妊娠结局组（62例）和正常妊娠结局组（126例）。不良妊娠结局情况：早产（10例）、羊水过多（6例）、胎膜早破（18例）、宫内窘迫（17例）、巨大儿（11例）。本研究经医学伦理委员会批准通过。
1.2 方法
1.2.1 标本采集 采集所有孕妇空腹静脉血10 mL，静置后采用低温离心机在3 200 r/min下处理10 min，随后取上层血清置于EP管内，于-80 ℃下保存备用。
1.2.2 FGF19、Cys-C水平检测 采用酶联免疫吸附实验检测血清中FGF19水平；
使用Siemens ADVIA 2400自动分析仪（Siemens AG，Munich，Germany）通过粒子增强免疫比浊测定法检测血清Cys-C水平。
1.2.3 临床资料收集 收集所有研究对象的临床资料，包括孕次、教育水平、糖尿病家族史、高血压、高脂血症、不良孕育史、产妇年龄（＞27岁）、孕前BMI、分娩前BMI、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。
1.3 统计学处理 利用SPSS 22.0进行统计学分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验；
计量资料采用（xˉ±s）表示，进行t检验；
受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价FGF19、Cys-C水平对不良妊娠结局发生的预测价值；
logistic回归分析影响不良妊娠结局发生的因素。P＜0.05表明差异有统计学意义。
2.1 不同妊娠结局GDM患者的一般资料比较 两组孕次、教育水平、糖尿病家族史、高血压、高脂血症、不良孕育史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
不良妊娠结局组年龄＞27岁占比、孕前BMI、分娩前BMI、HOMA-IR水平均高于正常妊娠结局组（P＜0.05）。见表1。
表1 不同妊娠结局GDM患者的一般资料比较
表1 （续）
表1 （续）
2.2 不同妊娠结局GDM患者的血清FGF19、Cys-C水平比较 不良妊娠结局组Cys-C水平高于正常妊娠结局组，FGF19水平低于正常妊娠结局组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。
表2 不同妊娠结局GDM患者血清FGF19、Cys-C水平比较（）
表2 不同妊娠结局GDM患者血清FGF19、Cys-C水平比较（）
2.3 血清中FGF19、Cys-C水平对GDM患者不良妊娠结局的预测价值 ROC曲线结果显示，血清FGF19、Cys-C水平预测GDM患者不良妊娠结局的AUC分别为0.904，对应的敏感度分别为88.71%、67.74%，特异度分别为79.37%、77.78%，血清FGF19和Cys-C水平联合预测的AUC为0.923，敏感度为85.48%，特异度为87.30%。见图1和表3。
表3 血清FGF19和Cys-C水平对GDM患者不良妊娠结局的预测价值
图1 血清FGF19和Cys-C水平诊断GDM患者不良妊娠结局的ROC曲线
2.4 GDM患者不良妊娠结局多因素分析 以GDM患者发生不良妊娠结局为应变量（未发生=0，发生=1），将单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量（FGF19：≤100.93 ng/L=1，＞100.93 ng/L=0；
Cys-C：＞1.62 mg/L=1，≤1.62 mg/L=0；
产妇年 龄：＞27岁=1，≤27岁=0；
HOMA-IR、孕前BMI、分娩前BMI均为连续变量）进行logistic回归分析，分析结果显示，FGF19、Cys-C、HOMA-IR、孕前BMI、分娩前BMI、产妇年龄（＞27岁）均是影响不良妊娠结局发生的因素（P＜0.05），见表4。
表4 多因素logistic回归分析影响GDM患者发生不良妊娠结局的因素
GDM是一个公共卫生问题，目前影响着大部分女性人口[9]。与正常妊娠者相比，GDM患者母婴死亡率更高，除了在怀孕和分娩期间引起并发症（包括巨大儿、肩难产和羊水过多）外，还会增加后代在以后的生活中患肥胖症和2型糖尿病的风险，带来巨大的健康损害和经济负担[10-12]。
3.1 FGF19与GDM妊娠结局的关系 内分泌成纤维细胞生长因子（FGF）亚家族由三个成员组成，FGF19、FGF21和FGF23，具有激素样作用[13-14]。人类FGF19在不同的器官和组织中广泛表达。FGF19主要由回肠分泌，在胆汁酸循环、调节脂质和葡萄糖代谢中发挥作用[15]。相关研究已经证明了FGF19在妊娠期糖尿病患者血清中表达降低，与不良妊娠结局密切相关[16]。本研究中GDM不良妊娠结局患者中的表达水平低于正常妊娠结局患者，表明FGF19水平降低与GDM患者发生不良妊娠结局密切相关，且FGF19表达水平越低，不良结局发生率越高。此外，研究显示GDM患者不良妊娠结局（早产、羊水过多、胎膜早破、宫内窘迫、巨大儿）的发生率显著高于健康孕妇，表明GDM增加了母儿不良妊娠结局发生的风险，分析原因可能是在GDM发生过程中，患者胰岛素功能拮抗，胰岛素受体细胞降低，造成机体接受胰岛素能力及敏感度下降，患者血糖升高，造成患儿发生早产、巨大儿、宫内窘迫等情况的发生率增高。ROC曲线结果显示，血清FGF19水平预测GDM患者不良妊娠结局的AUC为0.904[95%CI（0.852，0.942）]，对应的敏感度为88.71%，特异度为79.37%。表明检测FGF19在患者血清中的表达可在一定程度预测不良妊娠结局的发生。
3.2 Cys-C与GDM妊娠结局的关系 Cys-C是一种低分子量蛋白质（13.4 kDa），Cys-C通过肾小球自由过滤，然后被重吸收并完全分解代谢，不会分泌或随后重吸收到循环中。据报道，较高的Cys-C可能与心血管疾病（如中风和冠心病）的风险增加以及死亡率相关[17-18]。近年有研究证实，Cys-C在糖尿病患者中存在代谢异常[19]。宋理毅等[20]研究表明Cys-C在GDM患者血清中表达升高，且与GDM早期肾损害密切相关。本研究中GDM不良妊娠结局的患者血清中Cys-C表达显著高于正常妊娠结局孕妇，表明Cys-C水平升高对不良妊娠结局的发生具有重要调节作用。进一步通过多因素logistic回归分析结果显示，FGF19降低、Cys-C升高、HOMA-IR、孕前BMI、分娩前BMI、产妇年龄（＞27岁）均是影响不良妊娠结局发生的因素，表明临床可对相关危险因素进行动态监测预测不良结局的发生，并及时采取措施治疗，进行饮食限制和营养指导，以降低不良结局发生率。ROC曲线显示，血清Cys-C水平预测GDM患者不良妊娠结局的AUC为0.749[95%CI（0.681，0.809）]，对应的敏感度为67.74%，特异度为77.78%，血清中FGF19和Cys-C二者联合预测GDM患者发生不良妊娠结局的AUC为0.923[95%CI（0.875，0.957）]，敏感度为85.48%，特异度为87.30%。表明联合检测二者可作为预测GDM孕妇发生不良妊娠结局的血清学指标，具有较好的诊断效能。
综上所述，在发生不良妊娠结局的GDM患者血清中FGF19表达降低，Cys-C表达升高，FGF19、Cys-C、HOMA-IR、孕前BMI、分娩前BMI、产妇年龄（＞27岁）均是影响GDM患者发生不良妊娠结局的重要因素。联合检测FGF19和Cys-C在患者血清中的表达水平有望成为评估GDM患者妊娠不良结局的血清标志物，具有较高的检测价值。但本研究纳入病例较少，研究具有一定局限性，未来需要进一步增加样本量做进一步探究。
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