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曾洪福 黄章洲 林金兰
（1 福建医科大学附属肿瘤医院 福州 350014；
2 福建省肿瘤医院 福州 350014）
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌常见的类型，约占所有肺癌的80%左右，因其发病具有隐匿性，多数患者确诊时已处于中晚期，错失最佳手术治疗时间[1]。化疗是晚期NSCLC 患者主要的治疗手段，可在一定程度上抑制病情进展，但在实际治疗中发现，化疗过程中脱发及胃肠反应较为严重，患者遭受精神、身体双重打击，其应用存在一定的局限性[2]。在NSCLC 中，表皮生长因子受体（EGFR）是最常见的驱动基因突变模式，在亚洲人群中高达50%。吉非替尼为酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），其抗肿瘤作用已被证实[3]。且研究表明，与铂类化疗相比，吉非替尼治疗NSCLC 效果更好[4]。但是单纯应用该药物治疗，部分患者病情仍然难以得到有效控制。随着研究的深入，发现NSCLC 有血管生成依赖性，需要血管供给其养分，因此采用抗血管治疗可发挥抗肿瘤作用。血管内皮生长因子（VEGF）是一种内皮特异性血管生长因子，在NSCLC 中呈高表达，且与预后不良相关。贝伐珠单抗属于单克隆抗体，可拮抗VEGF，延长患者生存期。本研究回顾性分析我院收治的82 例晚期EGFR 常见突变NSCLC 患者的资料发现，采用吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗，效果显著。现报道如下：
1.1 一般资料 回顾性分析2017 年7 月至2020 年6 月我院收治的82 例晚期EGFR 常见突变NSCLC患者，按照治疗方式不同分为对照组和观察组，各41 例。对照组男 26 例，女 15 例；
年龄 41~75 岁，平均 （59.22±5.37） 岁；
EGFR 突变检测：19 外显子（19-del） 突变 24 例，21 外显子 L858R 点突变 17例；
其中淋巴转移24 例，脑转移9 例。观察组男24例，女 17 例；
年龄 43~72 岁，平均年龄（58.87±5.46）岁；
EGFR 突变检测：19-del 突变 21 例，21 外显子L858R 点突变20 例；
其中淋巴转移22 例，脑转移13 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准（审批号：20200132）。
1.2 入组标准 纳入标准：符合晚期NSCLC 的诊断标准[5]，且经病理学、细胞学确诊；
基因检测EGFR显示19-del 突变或L858R 点突变；
生存质量卡氏评分（KPS）＞60 分；
预计生存时间＞6 个月；
临床资料完整；
患者知情同意。排除标准：无法耐受吉非替尼、贝伐珠单抗治疗者；
凝血功能异常者；
合并血栓性疾病者；
患全身炎症性疾病或自身免疫性疾病者；
伴有交流障碍或精神异常者；
过敏体质者；
严重肝肾功能不全者；
合并其他恶性肿瘤者；
合并严重感染者。
1.3 治疗方法 两组均采用TP 化疗方案，第1 天静滴紫杉醇注射液（国药准字H20067345），135 mg/m2+0.9%氯化钠溶液时间≥2 h；
第1~3 天静滴顺铂注射液（国药准字H53021741），75 mg/m2+0.9%氯化钠溶液，3 周为一个周期。对照组服用吉非替尼片（注册证号 H20181042）治疗，0.25 g/次，1 次 /d。观察组加用贝伐珠单抗注射液（国药准字SJ20170035）治疗，静脉滴注7.5 mg/（kg·次），每3周给药1 次，3 周为一个周期。
1.4 观察指标 （1）近期疗效。按照病灶消失且维持1 个月以上、瘤体缩小＞30%且维持1 个月以上、瘤体增大≤20%或缩小≤30%、瘤体增大＞20%或出现新病灶分别纳入完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。（2）血清肿瘤标志物水平。采集两组患者治疗前、治疗12 周后空腹静脉血4 ml，检测癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和细胞角质蛋白 19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，方法为化学发光法。（3）不良反应。包括胃肠道反应、肝功能损害、尿蛋白、高血压。（4）远期疗效。通过电话随访和定期门诊掌握患者生存情况，比较两组无进展生存时间（PFS），PFS 是指治疗第 1 天至第 1 次记录肿瘤病灶进展或死亡的时间。
1.5 统计学分析 采用SPSS22.0 统计学分析软件，计量资料以（）表示，行t检验；
计数资料以%表示，行χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier 法并行Log-rank 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组近期疗效比较 观察组DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组近期疗效比较[例（%）]
2.2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 治疗后观察组CEA、NSE、CYFRA21-1 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（）
表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（）
CYFRA21-1（ng/ml）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n CEA（ng/ml）治疗前 治疗后NSE（U/ml）治疗前 治疗后41 41 t P 55.53±5.02 55.62±5.41 0.078 0.938 34.13±5.36 21.57±4.29 11.714 0.000 21.62±3.37 21.48±2.96 0.200 0.842 15.71±3.15 10.08±2.03 9.620 0.000 13.37±1.42 13.40±1.57 0.091 0.928 7.01±1.61 3.62±0.84 11.953 0.000
2.3 两组不良反应发生情况比较 两组胃肠道反应、肝功能损害、尿蛋白、高血压发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。
表3 两组不良反应发生情况比较[例（%）]
2.4 两组远期疗效比较 对照组中位PFS 为13.2个月（95%CI：0.840~4.187），观察组中位 PFS 为 18.3个月（95%CI：0.916~5.624），观察组中位 PFS 明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。
图1 两组中位PFS 的Kaplan-Meier 生存曲线图
肺癌是全球范围内发病率、致死率最高的恶性肿瘤，而我国属于肺癌高发国家，发病率约占全球的40%。肺癌患者就诊时多处于中晚期，5 年生存率较低，仅为16.1%。NSCLC 作为常见的肺癌类型，发病率、致死率均处于较高水平[6~7]。NSCLC 的发生主要与遗传、吸烟、电离辐射等因素有关，危害程度高、生长速度快，一般确诊时多处于晚期，需要积极予以治疗，以延长患者生存时间[8]。纵观临床治疗晚期NSCLC 患者的方案，以顺铂药物为基础的化疗效果得到证实，但对机体损害较大，给患者带来身体不适的同时，还会加重患者心理负担，且部分患者因难以耐受化疗而中断治疗，效果并不理想[9]。
近年来，肺癌全基因组研究发现了多个特异性靶位点，靶向治疗迅速发展，其通过干扰信号传导，可达到抗肿瘤的作用，在延长患者生存时间方面具有一定的优势，并逐步在临床开展应用[10]。吉非替尼是第一代EGFR-TKI，可阻断EGFR 信号传导，阻碍肿瘤细胞生长，并且其不会损伤机体正常细胞[11]。在EGFR 突变NSCLC 患者中应用吉非替尼治疗，其治疗效果优于单纯化疗治疗。任宝恒等研究显示，与GP 化疗方案相比，吉非替尼联合GP 化疗方案可显著提高NSCLC 患者治疗效果[12]。尽管该药物治疗晚期EGFR 突变NSCLC 患者可在一定程度上改善预后，但其耐药时间一般仅为10 个月左右。为此，需要联合其他药物治疗以维持疗效，延长患者生存时间。有研究指出，贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 可提高疾病治疗效果，获得更好的疾病控制率。肿瘤的生长和发展依赖于新生血管形成，其过程相对复杂，会经过数条通路与多种基因状态改变[13]。VEGF 可诱导血管内皮细胞增长而加快血管、淋巴血管新生，使癌细胞增殖而加剧疾病恶化，促进肿瘤血管新生[14]。本研究中，与对照组相比，观察组DCR 较高，说明晚期EGFR 常见突变NSCLC 患者应用吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗效果较好。赵秋红等将150 例EGFR 突变型NSCLC 患者分为对照组和观察组，对照组仅采用靶向药物治疗，观察组加用贝伐珠单抗治疗，结果显示，观察组DCR 为90.67%，治疗有效率（RR）为65.33%，高于对照组的69.33%、41.33%，随访1~15 个月，观察组中位PFS 为11 个月（95%CI：7.714~14.286），对照组中位 PFS 为 8 个月（95%CI：6.907~9.903），观察组生存情况优于对照组，生活质量评分高于对照组，说明EGFR 突变型NSCLC 患者应用贝伐珠单抗联合靶向药物治疗效果更优[15]，本研究结果与之具有一致性。贝伐珠单抗是当前研究最为深入的抗肿瘤血管药物，对多种肿瘤，如乳腺癌、直肠癌等有较好的治疗效果。该药具有较强的靶向性，可结合中游离的VEGF 而降低VEGF 表达，阻断肿瘤生长血供，阻碍肿瘤细胞的增殖与迁移，发挥显著的抗肿瘤效果[16]。同时其可降低血管渗透性，减少血流和血量，使血管系统退化，进而达到抑制肿瘤新生血管生长的目的。此外，该药还能够促进肿瘤血管正常化，增加药物浓度，增强治疗效果。与直接作用于肿瘤组织的药物不同，该药物主要作用于肿瘤微环境。与吉非替尼联合应用，可延缓吉非替尼耐药，共同发挥抗肿瘤作用，以延长患者生存时间。CEA、NSE、CYFRA21-1 是临床常用的血清标志物，与NSCLC 进展密切相关[17]。其中CEA 在人体血液中含量极少，其水平升高与癌细胞直接相关，是一种广泛应用于恶性肿瘤检测的非特异性肿瘤标志物；
NSE 多存在于神经元中，常用于晚期NSCLC 的诊断；
CYFRA21-1 主要分布于假复层与单层上皮细胞胞质中，是本病的首选标志物。本研究中，观察组治疗后 CEA、NSE、CYFRA21-1 水平低于对照组，说明晚期EGFR 常见突变NSCLC 患者应用吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗可有效降低血清肿瘤标志物水平。王永等研究显示，在NSCLC 患者中应用贝伐珠单抗联合厄洛替尼可降低血清肿瘤标志物水平，效果显著[17]，本研究结果与之具有一致性。治疗过程中不良反应是影响治疗方案顺利实施及治疗效果的重要因素，制定联合治疗方案时，既要提高治疗效果，同时还要考虑联合用药的安全性。两组胃肠道反应、肝功能损害、尿蛋白、高血压发生率对比，差异无统计学意义，提示晚期EGFR 常见突变NSCLC 患者应用吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗具有良好的安全性，不会增加不良发应。蒋一玲等研究也显示，NSCLC 患者应用贝伐珠单抗联合化疗治疗并不会增加毒副反应，且可获得更好的治疗效果[18]。从生存时间角度分析，观察组中位PFS 明显高于对照组，分析原因可能与吉非替尼耐药性有关，其耐药性一般仅可维持10 个月左右，因此疗效逐渐降低，中位PFS 在10 个月左右，而贝伐珠单抗的抗肿瘤效果依然存在，因此可在一定程度上延长患者生存时间。
综上所述，晚期EGFR 常见突变NSCLC 患者应用吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗效果较好，可下调血清肿瘤标志物CEA、NSE、CYFRA21-1 水平，且不会增加不良反应，利于患者预后。
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