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李姗姗，倪莉，徐晓杰，朱丽丹，丁红香
温州医科大学附属第二医院 临床检验中心，浙江 温州 325027
甲状腺滤泡上皮细胞负责合成、储存和分泌甲状腺激素，这对于整个儿童期和青春期的早期神经认知发育和生长发育至关重要[1]。促甲状腺激素（thyrotropin, TSH）、甲状腺素（thyroxine, T4）、三碘甲状腺素（3, 5, 3’-triiodothyronine, T3）、游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyroxine, FT3）是甲状腺功能监测的最常用指标[2]。而黄体生成素 （luteinizing hormone, LH）、促卵泡生成素 （follicle stimulating hormone, FSH）、孕酮 （progesterone，PROG）、泌乳素（prolactin, PRL）、雌二醇（estradiol, E2）、睾酮（testosterone, T）是垂体-性腺轴功能监测的最常用指标。适宜的参考区间可客观反映人体相关功能状态，对疾病的诊治具有指导意义，亚临床状态意义尤甚[3]。但我国尚未发布这些指标参考区间的行业标准，且国内鲜有对上述指标参考区间的研究。加之，已报道的实验室自行建立的参考区间中，甲状腺激素参考区间存在地方性差异[4-5]，因此本研究拟对儿童甲状腺激素和性激素11项水平展开调查。
1.1 调查对象与筛选标准 调查对象为2018年8月至2021年12月赴温州医科大学附属第二医院育英儿童医院进行健康体检，且年龄分布在1～18岁，来源于温州地区的人群。依据《临床实验室检验项目参考区间的制定》[6]和美国临床生物化学学会（NACB）建议确定研究对象纳入和排除标准。纳入标准：身高和体质量在正常范围，体质量指数正常；
性征发育正常；
智力发育正常；
一般体检正常。排除标准：①甲状腺功能异常的既往史或家族史；
②可见或可触及的甲状腺肿大；
③患有内分泌疾病、代谢性疾病或其他慢性疾病；
④服用可能影响内分泌的药物；
⑤有手术史；
⑥滥用保健品。
依据女性和男性的第二性征分别发生于8～10岁和11.5岁[7]，将研究对象按年龄和性别分成6组：幼儿前男、女组（1～3岁），幼儿女组（4～8岁）、幼儿男组（4～10岁），青少年女组（9～18岁）、青少年男组（11～18岁）。同时依据乳房、阴毛、外生殖器情况，对青少年男、女组进行Tanner分期。各组例数符合宋文琪等[8]专家共识的建议：婴幼儿满足最小样本量为20例，建议最少招募40例，其余组至少120例。
1.2 标本采集及处理 受检者空腹8～10 h，早上7：30至10：00抽取静脉血3 mL，于含促凝剂的真空采血管，2 h内以离心力1 100～1 300×g离心 10 min分离出血清，剔除溶血、脂浊及黄疸的标本，-40 ℃冻存并及时检测。若为青春期女童，在月经来潮的2～5 d采样。
1.3 检测系统 采用SIEMENS ADVIA Centaur XP System化学发光分析仪和西门子原装试剂进行检测。T3、T4、FT3、FT4的检测结果可溯源至U.S.P. material，TSH、LH、FSH、E2、PRL、T的检测结果可溯源至WHO二级或三级标准物，PROG的检测结果可溯源至气相色谱-质谱联用技术。所有项目室内精密度小于1/3 TEA，正确度小于1/2 TEA（TEA参考卫健委室间质评总允许误差，即25%），均参加国家卫健委室间质评得满分，且每分析批规范开展室内质控。
1.4 离群值的判断 依据《临床实验室检验项目参考区间的制定》[6]判断离群值：将每组数据从小到大排列，若疑似离群值和相邻数值的差（D）与数据全距（R）之比大于1/3，则考虑为离群值；
若有两个以上疑似离群值，可将最小的疑似离群值作如上处理，若都大于1/3，则将所有点都剔去，若都小于1/3，则保留所有数据。剔除后补足相应数据。
1.5 统计学处理方法 采用SPSS26.0软件处理和分析数据。正态分布数据使用±s表示，两组比较采用t检验或近似t检验；
偏态分布数据使用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。相关性分析采用Spearman分析。当为正态分布数据时，以±1.96s描述参考区间；
当为偏态分布数据时，参考区间的确定以参考值分布的2.5%分位数为低限，以97.5%分位数为高限；
当2.5%分位数低于检 测下限时，参考区间的确定以95%为高限。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 对象搜集情况 本研究共筛选出783例1～18岁符合要求的个体，采集血液样本检测，剔除离群值14份。
2.2 各年龄组不同性别儿童11项激素水平 比较同年龄不同性别组的数据，TSH、T3、T4水平在同年龄组男女间差异无统计学意义（P＞0.05），FT3和FT4水平在青少年组男女间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。6项性激素在同年龄男女童间的差异性比较结果显示，LH、E2在幼儿组和青少年组表现出男女差异（P＜0.05），FSH在三个年龄组的男女间均存在差异（P＜0.05），PRL在幼儿前组和青少年组的男女间存在差异（P＜0.05），T则仅在青少年组表现出男女的差异（P＜0.05），见表2。
表1 各年龄组不同性别儿童甲状腺激素水平
表2 各年龄组不同性别儿童性激素水平
2.3 甲状腺激素5项和性激素6项参考区间 同年龄组男女比较激素水平差异有统计学意义则合并两组数据；
在此基础上比较相邻两年龄组，若差异有统计学意义则再次合并。按上述方法处理后获得参考区间，见表3和表4。
表3 儿童甲状腺激素5项参考区间
表4 儿童性激素6项参考区间
2.4 各年龄不同性别儿童的11项激素水平 甲状腺激素中，男、女童的T3、T4、FT3、FT4与年龄呈负相关（P＜0.05），TSH与年龄无相关性（P＞0.05）；
性激素中，男、女童的LH、FSH、PRL、PROG、E2、T与年龄呈正相关（P＜0.05）。见表5。女童LH、PROG、E2和男童T水平在9～10岁起明显升高；
男童FSH水平随年龄平稳升高；
而女童FSH水平7岁前呈下降趋势，往后则不断升高。见图1。
图1 11项激素水平随年龄变化趋势
表5 11项激素与年龄的相关性分析结果（r）
2.5 不同Tanner分期性激素水平差异比较和相关性分析 性激素6项在不同Tanner分期间的差异如表6所示。男、女组6项指标与Tanner分期呈正相关，其相关系数分别为0.641、0.204、0.308、0.479、0.604、0.686和0.664、0.399、0.436、0.485、0.621、0.649，且P＜0.01。LH和E2在男童Tanner 2～4期及女童Tanner 1～3期间存在差异，FSH在女童Tanner 1、2期间表现出差异，PRL和PROG在男童Tanner 4、5期和女童Tanner 2、3期间存在差异，T在男童Tanner 2、3期间表现出差异。
表6 不同Tanner分期性激素水平差异比较[ M（P25，P75）]
甲状腺激素对儿童生长和智力发育至关重要，它与年龄的相关性变化在不同的研究中存在争议。例如，在DJEMLI等[9]对加拿大儿童的研究中发现T4和TSH随着年龄增长呈显著下降，而RADICIONI等[10]对意大利儿童和青少年的研究表明TSH、FT3、FT4随年龄增加而增加。本研究发现T3、T4、FT3、FT4与年龄增长存在负相关，而TSH与年龄无相关性，初步说明不同地域间儿童甲状腺激素的变化趋势存在差异，儿童不宜直接引用成人的参考区间。本研究在不同年龄和性别间的差异性分析提示，同年龄男女童间甲状腺激素差异无统计学意义，可共同建立参考区间，而在不同年龄组间TSH、FT3和FT4需鉴别幼儿组和青少年组，T3需鉴别幼儿前组、幼儿组和青少年组。本研究结果和本实验室引用的欧洲人群参考区间相较，分组更加细化，更具代表性。
此外，甲状腺激素水平也存在地域性差异。Wolff-Chaikoff效应指出T3、T4合成量与甲状腺内的碘浓度呈峰形分布，有机碘含量在一定范围内可以调节TSH的敏感性[12]，而不同食物中碘的含量各异。如多项研究显示[12-13]，TSH等甲状腺激素水平受地域饮食习惯的影响，使其参考区间具有地方性特点。本实验室所在地区为沿海城市，海产品在日常饮食中占比高，因此具有鲜明的地方特色。目前，国内鲜有对儿童甲状腺激素5项参考区间的研究，本研究结果与余柏英等[5]报道的采用雅培化学发光免疫分析仪所建立的广州市儿童FT3、FT4和TSH的参考区间相较，其FT3、TSH水平略高，FT4较低。虽广州市和温州市同属沿海城市，但因检测系统不同，暂无法推测两地间甲状腺激素水平是否存在显著差异。
青春期的起始时间存在个性化因素，以及体质性青春发育延迟[14]等情况的影响。同时，青春期的启动年龄在已报道的文献中存在地区差异[15-17]，这增加了建立青春期参考区间的难度。本研究显示，除泌乳素外，其他性激素在进入青春期后变化显著。E2和T的改变趋势与ANKARBERG-LINDGREN等[18]的研究结果相似，在青春期中显著增加。孙丽芳 等[19]采用美国贝克曼DXI800化学发光仪建立的儿童性激素6项参考区间与本研究相较，变化趋势两项研究基本相仿，其青春期组孕酮女性高于男性，然本研究结果显示两者间差异无统计学意义。6项激素与Tanner分期均为正相关，其中LH、T的相关系数最高，提示两者以Tanner分期建立参考区间的潜在价值。
性激素6项中除FSH外，其余5项均随年龄呈单向的改变。而FSH随年龄的U形变化，与本实验室目前引用的欧洲人群参考区间有相似的趋势。这与小青春期的临床意义较符合：胎盘源性性激素对性腺轴的抑制作用消失，导致出生后FSH水平升高，形成小青春期，男性维持数月，女性约维持2～3年。
目前，国外研究者HIGGINS等[20]、KARBASY等[21]和BOHN等[22]建立了儿童甲状腺激素的参考区间，但我国尚未发布儿童多中心甲状腺激素5项和性激素6项的参考区间，以西门子为检测系统建立儿童参考区间的研究也鲜有报道。因此，本研究采用西门子检测系统对来我院体检的健康儿童的甲状腺激素和性激素水平进行分析，将对临床相关疾病的整治提供更准确的实验室诊断。
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