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刘 锐，钟印芹，卿 艳，陈 赟，曹 玲，田雪莹
1.长春中医药大学护理学院，吉林 130117；
2.广州中医药大学深圳医院（福田）
糖尿病肾病（diabetic kidney disease,DKD）是因长期高血糖引发肾脏微血管损害，临床表现为蛋白尿、水肿、高血压和进行性肾损害等。调查显示，我国糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率为11.2%，预计到2045 年患病率仍居全球首位[1⁃2]。在糖尿病人群中，20%～40%的病人合并糖尿病肾病，随着疾病进展最终发展为终末期肾病，肾脏替代疗法成为该病的主要治疗方法，也是糖尿病的主要死亡原因[3⁃5]。有效改善临床症状，延缓糖尿病肾病病人进入肾脏替代治疗是该病的治疗难点。西医治疗主要通过降糖、降压、降脂和血液透析治疗，纠正不良生活方式，给予营养指导预防或延缓糖尿病肾病的发生和进展[1]。中医以整体治疗为基本原则，辨证论治采用中药内治和外治法。中药灌肠是治疗糖尿病肾病的特色疗法，具有无创伤、胃肠负担小、有效降低肌酐及尿素氮等优点，病人易于接受且疗效较佳[6⁃7]。本研究采用数据挖掘的方法分析中药灌肠治疗糖尿病肾病的用药规律及处方特点，为临床治疗提供循证依据。
1.1 数据来源 检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase 数据库，检索时限为建库至2022 年6 月25 日。中文检索以糖尿病肾病、中药灌肠为主，文献类型选择期刊文献，语言类型为中文。英文检索词：“diabetic nephropathies/diabetic nephropathy/diabetic kidney disease”“herbal enema/enema”。以PubMed 数据库为例，以主题词和自由词结合的方式，检索式为:diabetic nephropathies OR nephropathies, diabetic OR nephropathy, diabetic OR diabetic nephropathy OR diabetic kidney disease OR diabetic kidney diseases OR kidney disease,diabetic OR kidney diseases,diabetic OR diabetic glomerulosclerosis OR glomerulosclerosis, diabetic OR intracapillary glomerulosclerosis OR nodular glomerulosclerosis OR glomerulosclerosis,nodular OR kimmelstiel⁃wilson syndrome OR kimmelstiel wilson syndrome OR syndrome,kimmelstiel⁃wilson OR kimmelstiel⁃wilson disease OR kimmelstiel wilson disease) AND (enema OR enemas OR enemata OR enematas)。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：明确诊断为糖尿病肾病；
明确中药灌肠药物；
病例报道；
随机对照试验；
个案报道；
干预措施为中药灌肠单独使用或联合其他疗法；
经治疗症状明显好转。排除标准：动物试验；
综述；
系统评价及Meta 分析；
未明确中药灌肠药物；
糖尿病肾病合并其他疾病的文献；
与疾病不相关文献。
1.3 文献筛选与提取 由2 名研究生根据纳入、排除标准独立筛选文献，核对后如产生分歧由第3 名具有内分泌10 年工作经验的研究者决定。建立中药灌肠Excel 专题数据库。
1.4 数据规范化 根据“十三五”规划教材《中药学》记载的中药名称对数据进行统一规范化命名，如山萸肉统一为山茱萸，生大黄、焦大黄统一为大黄，对药物的使用频次、性味、归经及功效进行分类。
1.5 统计学方法 建立Excel 专题数据库并将数据导入IBM SPSS Modeler18.0 对中药进行关联规则分析。字段选项选择类型，图形选择网络，散点图中选择仅显示true 值标志。建模中选择Apriori 算法，最低条件支持度为10%，最小规则置信度80%，最大前项数设置为2，其余为默认设置。聚类分析使用IBM SPSS 25.0，选择系统聚类，类型选择个案，聚类方法为组间连接，测量区间为欧氏距离平方，图为谱系图。
2.1 文献筛选流程 检索获得中文、英文文献615 篇，去除重复文献352 篇，综述43 篇，系统评价及Meta 分析4 篇，未明确中药灌肠药物19 篇，与疾病不相关文献38 篇，最终纳入文献159 篇，收集到159 首方剂，涉及102 味中药。
2.2 药物频次分析 102 味中药用药频次共893 次，药物使用频次排名前10 位的中药分别是大黄、牡蛎、蒲公英、丹参、附子、黄芪、槐花、益母草、地榆、土茯苓，10 味中药的用药频次共581 次，见表1。
表1 高频药物用药频次分析
2.3 四气五味频次分析 102 味中药的药性包括寒、温、平、微寒、微温、热、凉。药味频次共158 次，药味包括苦、甘、辛、咸、酸、淡，见表2。
表2 四气五味频次分析
2.4 药物功效频次分析 102 味中药的药物功效分为19 类，频次共893 次，排名前3 位的药物种类依次为清热药、泻下药、平肝息风药，药物种类频次分析见表3。
表3 药物种类频次分析（n=893）
2.5 药物归经频次分析 102味中药归经频次共275次，归经频率较高的为肝经、肺经、肾经，见表4。
表4 药物归经频次分析（n=275）
2.6 关联规则分析 经分析，102 味中药中大黄与牡蛎、大黄与蒲公英、牡蛎与蒲公英具有强关联规则。药对关联规则共23 条，置信度较高的药对组合为大黄⁃地榆、大黄⁃土茯苓、大黄⁃益母草、大黄⁃蒲公英、大黄⁃丹参⁃蒲公英、大黄⁃蒲公英⁃牡蛎，置信度100%，2 味中药关联分析见表5，3 味中药关联分析见表6。
表5 2 味中药关联分析
表6 3 味中药关联分析
2.7 聚类分析 选择药物频次≥15 次的中药进行聚类，共得出3 个聚类，分别为大黄⁃牡蛎⁃蒲公英、丹参⁃附子、黄芪⁃槐花⁃益母草⁃地榆⁃土茯苓，见图1。
图1 高频药物聚类分析树状图
3.1 糖尿病肾病中医论治 糖尿病肾病属中医“消渴”“尿浊”“水肿”等范畴。病因为阴虚燥热，饮食不节、情志失调、外感六淫等，引发消渴，久病失治，导致脏腑、气血阴阳失调，肾精亏损，络脉瘀阻。病机为本虚标实，肾精亏虚为虚，湿、痰、瘀、饮、浊邪为实，病位在肾，涉及肝、脾两脏。肾为先天之本，元精化为气为元气，元精耗损，诸气不足，可见乏力倦怠、少气懒言、腰膝酸软等症，气虚无以固摄精微物质，出现微量蛋白尿，日久加重大量蛋白尿外漏，浊毒内蕴，无以排出；
气虚无以气化，水液暂停则见四肢水肿；
气虚则血不行，血液瘀滞，久之络脉痹阻。乙癸同源，肝肾不足，精血不能向上、向下输布，则见视物模糊、头晕目眩等症。脾气健运，气、血、精、津液生化有源；
脾主升清、统血，脾升胃降正常，利于营养物质的吸收、糟粕的下行、排出；
脾气充足，有助于推动并固摄血液循行于经脉内。在糖尿病肾病的发展过程中，“虚”是始动因素，“瘀”是贯穿全程，“浊”是临床结局，在治疗上应虚实兼顾、标本同治，以养阴清热、益气固肾、活血通络、通腑泄浊为原 则[8⁃9]。
3.2 中药灌肠作用机制 以中医基础理论为指导，秉“六腑以通为用，以降为顺”原理，药物经肠黏膜吸收入血，发挥中药通腑浊降的作用，增加排便次数，减少毒素产生；
大肠络肺，药物吸收后通过经脉循行于肺，肺主气，调节全身气机；
主肃降，利于大肠传导发挥；
朝百脉，将药物输布于五脏六腑整体调节。根据肠道生理特性，肠黏膜上皮细胞具有生物半透膜特性，有较强的吸附能力，药物灌入肠腔内可抑制肠道细菌生长，减少肠内氮性物质吸收，进而减少肌酐、尿素氮的生成。同时发挥中药刺激性作用，增加肠毛细血管的通透性，促进肠腔内氮分泌，并通过增加肠道分解和排泄能力排泄体内积累的代谢物。此外，肠壁作为人体的透析膜，模仿腹膜透析原理，通过弥散和超滤作用可清除血液中的毒素[10]。
3.3 中药性能分析 高频中药中大黄、牡蛎占比居前2 位。大黄味苦性寒，入脾、胃、大肠、肝经，具有清热泻下、凉血解毒、逐瘀通经的功效。现代药理学研究表明，大黄的活性成分（如大黄酸）通过调节一磷酸腺苷活化的蛋白激酶⁃西罗莫司（AMPK/mTOR）通路减轻肾小管细胞的自噬，延缓肾纤维化，大黄素防治肾脏氧化损伤[11]；
牡蛎味咸性微寒，入肝、肾经，可软坚散结，清除瘀毒、浊毒,具有抗凝、降脂、减少蛋白尿、保护肾脏的功效[12]。在药物四气五味及归经方面，四气以寒、温为主，五味以苦、甘、辛为主，归经以肝经、肺经、肾经为主。对中药性能综合分析，苦味入心经，可清热泻火；
甘味主入脾经，可补益脾胃；
辛味入肺经，有发散、行气的作用。在药物功效方面，以清热药、泻下药、平肝息风药为主，体现了中药灌肠治疗糖尿病肾病“清热⁃化浊⁃活血”的用药规律。
3.4 关联规则药对分析 23 条关联规则中大黄和牡蛎作为后项最多，表示出现频率较高。大黄与地榆、土茯苓、益母草、蒲公英的置信度均为100%。大黄+地榆二者性苦寒、沉降，《本草木真》谓“既能清降，又能收涩，清亦不虑其过泄……”，可增强清热凉血之功效[13]。大黄+土茯苓/蒲公英均为清热药，土茯苓可解毒利湿，《本草正义》言：“可搜剔湿热之蕴毒”；
现代医学表明，土茯苓可舒张血管,改善肾脏微循环和血流动力学，延缓糖尿病肾病的进展[14]。大黄+益母草清热并祛瘀，共奏解毒、活血通络之功效。大黄+丹参+蒲公英三药配伍，大黄主攻泻下，丹参行气活血，且活血作用平和,具有“活血而不伤正”的特点[15⁃16]；
网络药理学研究表明，牡蛎的主要活性成分木犀草素、丹参酮ⅡA和丹酚酸B 能够降低氧化应激，抑制炎症介质白细胞介素⁃10（IL⁃10）、白细胞介素⁃6（IL⁃6）、肿瘤坏死因子（TNF）的表达[17]；
蒲公英清体内热毒，相互协同可清热泄浊、通经活络。
3.5 聚类分析 分析得到3 个药物组合，聚类1：大黄⁃牡蛎⁃蒲公英，以降逆泄浊、清热扶正为主。蒲公英清除体内之热，大黄通腑降浊，牡蛎收敛固摄，两者协同可通腑泄浊且牡蛎缓其泻下太快、太过，避免损伤正气。聚类2：丹参⁃附子，以温阳活血为主。附子辛热，入心、肾、脾经，《本草正义》谓其“十二经纯阳之要药”补益肾阳；
丹参入心、肝经，活血通络，《本草纲目》谓其“破宿血，补新血”，可引诸药入血络，通络导邪[18]。聚类3：黄芪⁃槐花⁃益母草⁃地榆⁃土茯苓，以扶正祛邪为主。黄芪可补气升阳、益卫固表、生津养血，为补气之药。其升阳，可使药力随气上升，保留药液暂留在肠腔。现代医学研究表明，黄芪具有抗纤维化的作用，进而改善肾功能[19⁃20]。益母草可活血化瘀，槐花、地榆和土茯苓均可清热排毒、凉血活血。
本研究经数据挖掘分析，中药灌肠治疗糖尿病肾病的用药规律及药物配伍可知，其总体治疗是以养阴清热为前提，以固肾护本为基础，以通腑降浊以祛邪，一补一泻，虚实兼顾。根据子午流注理论，中药灌肠可与人体时间节律同步协调，在肾脏气血流注旺盛之时进行中药灌肠，有助于驱邪外出，增强药物疗效。今后可进一步将中药灌肠与子午流注理论结合使用，以防治和延缓肾功能恶化。
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