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靳书滨，刘晓燕，耿文华，焦建军
邯郸市中心医院口腔颌面外科，河北邯郸 056001
头颈部皮肤鳞状细胞癌(cHNSCC)发病率居恶性肿瘤第6位，有报道指出，2000年至2016年cHNSCC各个部位发病率均有所增加[1]。手术是治疗cHNSCC患者的主要方案，但部分患者由于术后复发而导致治疗失败，生存率降低。目前临床主要通过手术切缘病理性检查评估cHNSCC患者术后复发风险，具有一定价值，但cHNSCC病理机制复杂，仍有部分患者手术切缘病理检查阴性却术后复发，寻找新的客观指标评估患者术后复发风险具有重要价值。程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)是近年来靶向免疫治疗研究热点，其免疫抑制作用与肿瘤转移密切相关[2]，其阳性表达可能为术后复发的影响因素，但目前相关报道较少。基质金属蛋白酶1(MMP1)具有降解细胞外基质作用[3]，可直接影响肿瘤细胞转移、浸润、增殖，对肿瘤恶性进展有促进作用，但关于其对术后复发的影响报道较少。基于此，本研究将本院cHNSCC患者纳入研究，分析PD-L1、MMP1表达情况及对术后复发的影响，以期为临床提供借鉴，现报道如下。
1.1一般资料 将2020年5月至2021年8月该院收治的cHNSCC患者173例纳入研究，男94例、女79例；
年龄53～68岁、平均(60.43±3.52)岁。纳入标准：符合cHNSCC的诊断标准[4]；
首次发病；
为原发性肿瘤且经病理组织活检确诊；
预估生存期>6个月；
年龄>18岁；
行手术治疗；
术后随访资料完整。排除标准：合并严重心肺疾病；
有放化疗史；
骨髓造血功能异常；
合并全身系统性疾病。
1.2方法
1.2.1PD-L1、MMP1检测 均以免疫组织化学染色法进行检测，活检组织标本经乙醇脱水、二甲苯透明、浸蜡处理，所有操作在组织处理机中进行。然后进行石蜡包埋、切片。对制备好的石蜡切片按常规免疫组织化学染色的步骤进行操作，最后用中性树胶封片，显微镜下进行观察。判定标准：随机选取5个背景清晰、染色明确的视野，计算阳性细胞占全部细胞的百分比，若阳性细胞比例超过10%，则表明结果为阳性表达。
1.2.2术后复发观察 患者均行cHNSCC根治术，术后根据患者实际情况决定是否进行靶向治疗或放化疗，随访6个月，以出现术后复发或远处转移为终点事件。
1.3观察指标 (1)比较cHNSCC患者肿瘤组织与癌旁组织PD-L1、MMP1阳性表达情况。(2)比较不同临床分期cHNSCC患者PD-L1、MMP1表达情况。(3)比较不同术后复发情况cHNSCC患者的一般资料，包括性别、年龄、临床分期、合并症、肿瘤部位、术后是否放化疗、肿瘤浸润深度及分化程度、淋巴结受累数目，PD-L1、MMP1阳性表达情况。(4)对cHNSCC患者复发的影响因素进行分析。(5)PD-L1、MMP1表达用于评估cHNSCC患者术后复发的价值。
1.4统计学处理 采用SPSS22.0软件进行数据处理。计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；
采用Logistic回归分析cHNSCC患者术后复发的影响因素。计算PD-L1、MMP1阳性表达情况用于预测cHNSCC患者术后复发的灵敏度、特异度。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1cHNSCC患者PD-L1、MMP1阳性表达情况 cHNSCC患者肿瘤组织PD-L1、MMP1阳性表达率高于癌旁组织(P<0.05)，见表1。
表1 cHNSCC患者不同组织PD-L1、MMP1阳性表达情况比较[n(%)]
2.2不同临床分期cHNSCC患者PD-L1、MMP1阳性表达情况比较 不同临床分期cHNSCC患者肿瘤组织PD-L1、MMP1阳性表达率差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 不同临床分期cHNSCC患者肿瘤组织PD-L1、MMP1阳性表达情况比较[n(%)]
2.3不同术后复发情况的cHNSCC患者临床病理资料比较 随访6个月，173例cHNSCC患者中，术后复发49例作为复发组，未复发124例作为未复发组。复发组临床分期、术后放化疗、分化程度及PD-L1和MMP1的阳性表达情况与未复发组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 不同术后复发情况cHNSCC患者临床病理资料比较[n(%)]
2.4cHNSCC患者术后复发的影响因素分析 将临床分期、术后放化疗、分化程度，PD-L1、MMP1阳性表达情况进行多重共线性检验，发现临床分期、术后放化疗存在多重共线性(VIF>10)，手动移除术后放化疗。以cHNSCC患者术后是否复发为因变量，以临床分期、分化程度，PD-L1、MMP1阳性表达情况作为自变量，根据表4进行赋值，以Logistic回归进行多因素分析，结果显示，PD-L1、MMP1阳性表达情况是cHNSCC患者术后复发的危险因素(P<0.05)，见表5。
表4 cHNSCC患者术后复发影响因素分析赋值方案
表5 cHNSCC患者术后复发影响因素分析
2.5PD-L1、MMP1表达情况用于评估cHNSCC患者术后复发的价值 PD-L1阳性表达用于预测cHNSCC患者术后复发的灵敏度、特异度分别为93.55%、51.02%，MMP1阳性表达用于预测cHNSCC患者术后复发的灵敏度、特异度分别为94.35%、44.90%，二者联合预测cHNSCC患者术后复发的灵敏度、特异度分别为87.90%、79.59%。
cHNSCC是常见恶性肿瘤，世界范围内每年新增患者约50万人，严重威胁患者健康。目前临床治疗cHNSCC的方案仍以手术切除为主。虽然手术技术发展迅速，但患者远期生存率却未得到明显提高，其原因主要在于术后的局部复发。有研究显示，cHNSCC患者术后复发率可达17.61%[5]。因此，预防术后复发对改善患者远期生存结局有重要价值，而寻找评估术后复发风险的客观指标对临床尽早干预有积极作用。
近年来，程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂是肿瘤免疫疗法研究的热点，作为免疫哨点单抗药物，在应答广度、深度、持久性方面均具有明显优势，其主要通过抑制PD-1、PD-L1进行靶向治疗，具有较强抗肿瘤效果[6-7]。肿瘤进展时，肿瘤微环境诱导T细胞高表达并提高PD-1分子活性，肿瘤细胞则可通过传递负性调控信号激活PD-1/PD-L1信号通路，抑制T细胞对肿瘤细胞的杀灭作用，从而促进肿瘤进展[8-9]。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫疗法治疗cHNSCC具有良好效果，而且已在部分临床研究中得到证实[10-11]。另有研究证实，cHNSCC患者PD-L1 2级染色更有可能发生肿瘤转移，而且与局部复发显著相关[12-13]。本研究发现，cHNSCC患者肿瘤组织PD-L1表达阳性率明显高于癌旁组织且晚期患者PD-L1阳性表达率更高，提示PD-L1与cHNSCC患者预后有关。这与相关研究结果基本一致[14]。本研究结果显示，术后复发患者的PD-L1阳性表达率明显高于未复发患者，PD-L1阳性表达是cHNSCC患者术后复发的独立危险因素，提示其可作为反映cHNSCC患者术后复发风险的指标。
MMP1是基质金属蛋白酶家族第一个被定性的成员，在多种器官、细胞培养液、组织提取物中均可发现，有报道指出，MMP1可作为良性肿瘤向恶性进展的标志物[15]。MMP1在cHNSCC、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、直肠癌等多种肿瘤细胞中均有表达，具有降解明胶及胶原的作用。相关研究指出，间质细胞对促进肿瘤增殖、侵袭、迁移有重要作用，而细胞外基质中大量存在的胶原蛋白是角质形成细胞迁移的必要条件[16]。细胞外基质是细胞与细胞间自分泌调节、旁分泌调节的缓冲，对细胞生存有直接影响，其水平变化受MMP1影响。MMP1可通过诱导基质重塑、血管形成、细胞黏附等作用降解细胞外基质，降低细胞外基质对恶性肿瘤浸润、转移的阻碍，从而促进肿瘤转移、恶化[17]。陈艳丹等[18]研究指出，通过miR-134靶向MMP1蛋白表达可直接影响喉癌细胞的侵袭、增殖，证实MMP1在喉癌中具有促进肿瘤侵袭、转移的作用。本研究结果显示，cHNSCC患者肿瘤组织细胞MMP1阳性表达率高，其高表达提示患者术后存在较高复发风险。
既往临床评估肿瘤患者术后复发风险主要依据为手术切缘组织病理学检查，但其效果并不理想，有研究指出存在部分手术切缘阴性的患者术后出现局部复发或淋巴结转移[19-20]。这说明传统组织病理学检查具有一定局限性，而在病理学检查基础上联合免疫组织化学检测，可一定程度上提高诊断准确率。本研究中PD-L1、MMP1阳性表达对预测cHNSCC患者术后复发均有较高价值，二者联合预测cHNSCC患者术后复发的灵敏度、特异度分别为87.90%、79.59%，提示PD-L1、MMP1阳性表达情况可作为评估cHNSCC患者术后复发风险的参考指标。
综上所述，cHNSCC患者术后肿瘤组织PD-L1、MMP1阳性表达率较高，而且与患者术后复发存在密切关系，通过检测PD-L1、MMP1阳性表达情况有助于评估术后复发风险，有助于临床尽早干预以降低复发率。本研究不足之处在于仅探究了PD-L1、MMP1与术后复发的关系，受限于现有条件未分析其表达情况是否对远期生存有影响，这可作为下一步研究的方向。
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