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李芬芬，肖晓敏
江西中医药大学附属医院肿瘤科，南昌 330000
2018年，食管癌发病率居全球恶性肿瘤第7位（新发572 000例），病死率居第6位（病死509 000例）[1]。依据组织学类型，可将食管癌分为腺癌和鳞状细胞癌两种亚型，其中食管鳞状细胞癌占比约为87%[2]。西方人群中，腺癌是食管癌最常见的亚型[3]，但中国食管鳞状细胞癌的占比超过90%[4]。食管鳞状细胞癌在中国仍然是一个严峻的问题，2018年食管鳞状细胞癌新发病例和死亡病例分别为30.7万例和28.3万例，分别占全球食管癌新发病例和死亡病例总数的53.7%和55.7%[1]。单纯手术治疗局部晚期食管癌患者的疗效较差，5年生存率仅为25%[5]。与单纯手术切除相比，综合治疗可明显提高局部晚期食管癌患者的总生存率[6]。研究显示，为提高食管癌患者的生存率，减少局部复发和远处转移风险，可以行新辅助治疗，如果肿瘤的大小或范围没有缩小，则需要更进一步的治疗[7-8]。多项研究表明，新辅助放化疗联合手术可明显减小肿瘤体积，降低复发率，提高R0切除率和总生存率[6,9-11]。新辅助放化疗后的食管腺癌患者的病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率为13%～22%，新辅助放化疗后的食管鳞状细胞癌患者的pCR率约为40%[12-15]。但也有研究发现，新辅助放化疗联合手术治疗食管鳞状细胞癌患者的术后心律失常发生率（13.0%vs4.0%，P=0.001）高于单纯手术患者[15]。FFCD9901研究中也观察到了类似结果，与单纯手术相比，新辅助放化疗不仅没有提高Ⅰ期或Ⅱ期食管癌患者的R0切除率或3年生存率，还提高了术后死亡率（11.1%vs3.4%，P=0.049）[16]。
紫杉醇是从紫杉植物树皮中提取出来的，同时具有抗白血病和抗肿瘤的特性[17]。紫杉醇已被用于胃、食管、宫颈、前列腺、头颈和子宫内膜相关肿瘤的辅助治疗中[18]。紫杉醇是经典的微管抑制剂，通过微管蛋白聚合及微管的稳定性，促进G2/M期细胞阻滞并诱导细胞凋亡[19-21]。微管解聚蛋白是调控磷酸化的微管结合蛋白，微管解聚蛋白的磷酸化降低了微管的不稳定性，导致有丝分裂停止，这一现象被归因于紫杉烷活性[22-25]。临床前模型表明，白蛋白紫杉醇峰值浓度为游离型紫杉醇的10倍，可以更有效地穿过内皮细胞[26-27]。
在晚期食管鳞状细胞癌中，与5-氟尿嘧啶联合顺铂相比，顺铂联合紫杉醇没有明显提高客观缓解率（42.5%vs38.4%，P=0.948），但延长了无进展生存期（progression-free survival，PFS）（7.85个月vs6.53个月，P=0.020）[28]。研究显示，术前给予顺铂+5-氟尿嘧啶+紫杉醇新辅助化疗，pCR率提高至24.1%，R0切除率为82.5%，围手术期死亡率仅为1.9%[29]。与化疗相比，程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂已被证实可明显延长患者的总生存期（overall survival，OS），同时具有可管理的安全性[30-32]。程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）在食管鳞状细胞癌中高表达，这可能增加了患者在免疫抑制后抗肿瘤治疗的敏感性[33]。本研究采用白蛋白结合型紫杉醇、卡铂、卡瑞利珠单抗三联新辅助治疗局部晚期食管鳞状细胞癌，探讨三联新辅助治疗方案的疗效，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2020年7月至2021年11月江西中医药大学附属医院收治的局部晚期食管鳞状细胞癌患者。纳入标准：①年龄18～80岁；
②经病理学检查证实为局部晚期食管鳞状细胞癌，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版[34]TNM 分期为 cT1～2N+M0期、cT3～4aNxM0期；
③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分为0～1分；
④血常规、生化指标正常；
⑤无严重器官功能障碍，骨髓、心、肾、肝、肺功能正常；
⑥既往未接受过任何抗肿瘤治疗；
⑦病历及随访资料完整。排除标准：①合并重要临床意义且不受控制的重大疾病，包括但不限于不受控制的感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定心绞痛或心律失常；
②合并精神疾病/社会状况，治疗依从性差；
③难以耐受化疗；
④体重下降较基线＞10%；
⑤合并其他恶性肿瘤，或既往5年内合并除基底细胞皮肤癌或子宫颈原位癌外的其他恶性肿瘤；
⑥已发生远处转移；
⑦妊娠期、哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入21例局部晚期食管鳞状细胞癌患者，其中男17例，女4例；
年龄44～77岁，中位年龄66岁。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。
1.2 资料收集和治疗方法
收集患者的临床特征，包括性别、年龄、病史、体格检查、血常规指标、相关生化指标、心电图、肾功能指标、肝功能指标、TNM分期、肿瘤部位、肿瘤直径等。
治疗前采用CT、MRI或正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT对患者进行评估，若隆突附近有病变需进行支气管镜检查，以排除气管食管瘘，若临床需要也可进行骨扫描。
21例局部晚期食管鳞状细胞癌患者均给予化疗联合PD-1抑制剂新辅助治疗，治疗方案为白蛋白结合型紫杉醇、卡铂、卡瑞利珠单抗三联方案：第1、8天，白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2静脉滴注；
第1天，卡铂5×（肌酐清除率+25）mg/m2静脉滴注；
第1天，卡瑞利珠单抗200 mg静脉滴注；
21天为1个周期。治疗前30 min给予5 mg地塞米松、40 mg奥美拉唑预处理。新辅助治疗期间，每2个周期需进行颈部、胸部及腹部增强CT评估疗效。若患者出现2级贫血、3级血小板减少、中度肝肾功能损伤、4级白细胞减少或中性粒细胞减少、其他非同源3级毒性，应终止卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂三联新辅助治疗，若停药后1周内不良反应降至0～1级，患者可重新给予原剂量治疗，否则应停止治疗。若患者出现急性毒性，应延迟治疗直至毒性降低至≤1级，3级及以上的血液学毒性应减少剂量，患者出现伴有发热的3/4级中性粒细胞减少，化疗及免疫治疗剂量在第2个疗程降低至80%，若患者出现疑似免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE），可以根据治疗医师的判断，暂时或永久停止使用卡瑞利珠单抗治疗。
临床症状缓解的患者最多给予4个周期的新辅助治疗，最后1次新辅助治疗结束后4～6周内进行食管癌根治性切除术。食管癌的术式选择根据肿瘤分期及位置而定，Ivor Lewis或McKeown术式为胸上段食管癌的最常见术式，Sweet食管癌切除术则为胸中下段食管癌的最常见术式。
1.3 观察指标及评价标准
本研究的主要终点为pCR，次要终点为R0切除率和安全性，其中pCR指原发灶、淋巴结术后病理检查显示无浸润性肿瘤细胞的残余，还包括残留高级别异常增生或原位癌，但无浸润癌。①采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[35]评估临床疗效，且为了对治疗反应进行分级，本研究将肿瘤消退分级分为以下4类：0级，无残留肿瘤细胞；
1级，残留单个细胞或小群肿瘤细胞；
2级，纤维化后残留肿瘤细胞；
3级，无效[36-37]。②依据美国常见不良事件评价标准（common terminology criteriafor adverse event，CTCAE）5.0版[38]评估治疗相关毒性，采用Clavien-Dindo分级系统[39]评估术后并发症发生情况，如果3/4级毒性发生风险超过25%，则治疗风险加大。
1.4 随访
术后前2年每3个月复查一次，3～5年每6个月复查一次，5年后每年复查一次。复查血常规、肝功能指标、肾功能指标、相关肿瘤标志物水平，复查颈部、胸部、腹部增强CT，复查颈部、腹部超声，并进行食管造影和穿刺细胞学检查。
1.5 统计学方法
采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示。
2.1 临床特征
21例局部晚期食管鳞状细胞癌患者中，男17例，女4例；
年龄44～77岁，中位年龄66岁；
均为食管鳞状细胞癌。（表1）
表1 21例局部晚期食管鳞状细胞癌患者的临床特征
2.2 治疗情况
21患者均完成了2～4个周期的化疗，3例完成4个周期的新辅助治疗，3例完成3个周期的新辅助治疗，15例完成2个周期的新辅助治疗；
18例接受手术切除，3例患者新辅助治疗后拒绝行手术（年龄＞70且＜80岁），1例患者新辅治疗+手术后因病情进展给予放疗。
2.3 临床疗效
依据RECIST 1.1评价疗效，21例局部中晚期食管鳞状细胞癌患者治疗结束4周后，完全缓解（complete response，CR）10例，部分缓解（partial response，PR）7例，疾病稳定（stable disease，SD）1例，疾病进展（progressive disease，PD）3例，客观缓解率（objective response rate，ORR）为80.95%（17/21）；
18例患者达到R0切除，R0切除率为85.71%（18/21），其中7例（7/18，38.89%）实现pCR。
2.4 不良反应
采用CTCAE 5.0评估21例行新辅助治疗的局部中晚期食管鳞状细胞癌患者的血液学毒性，最常见的是白细胞减少（其中1级9例，2级1例，3级1例），多数患者可以通过皮下注射粒细胞集落刺激因子恢复；
其次为血小板减少（其中1级1例，2级1例）和贫血（其中1级10例，2级1例）。无患者死于急性治疗相关毒性，未发现与紫杉醇相关的心脏毒性或超敏反应。
与单纯手术或辅助治疗相比，新辅助治疗（主要是化疗或放化疗）可提高食管或食管胃交界处癌患者的生存率[9,40]。因此对可能治愈的局部晚期食管癌患者，新辅助治疗后进行食管癌切除术已被作为标准的治疗策略。随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在黑色素瘤[41]、头颈部鳞状细胞癌[42]、非小细胞肺癌[43]、肾细胞癌[44]、尿路上皮癌[45]和复发或难治性霍奇金淋巴瘤[46]等多种肿瘤中有良好的效果，ICI作为低毒、疗效较好的新辅助治疗方案，在食管癌中的应用有待进一步研究。
本研究对可能治愈的局部晚期食管鳞状细胞癌患者给予PD-1抑制剂联合化疗的新辅助治疗，患者均接受2～4个周期的新辅助治疗，直接和严重不良事件较少，不会延迟手术计划，且38.89%的患者达到了pCR。本研究患者未观察到严重的irAE，如肺炎、心肌炎或肝炎，这可能与本研究纳入患者身体状况比晚期或转移性患者更好有关。研究显示，行化疗联合免疫治疗的新辅助治疗患者的pCR明显优于单纯新辅助化疗[9]。对于外科医师，化疗联合免疫治疗的新辅助治疗的另一个优点是不会增加手术的难度，与未接受新辅助治疗的食管癌根治术的时间相当。新辅助治疗后，多数食管肿瘤与周围组织的黏附更松，更容易切除。
本研究没有观察到肿瘤假进展，但有研究表明，部分患者接受ICI治疗后会出现肿瘤假进展。Checkmate-159试验中，接受ICI治疗的2例患者术前CT评估肿瘤体积增加，手术标本显示没有或存在可忽略的残余肿瘤[47]。PD-1抑制剂联合化疗时，术前CT扫描与最终病理结果基本一致，除化疗本身能够杀伤肿瘤细胞外，还可能因为化疗激活了宿主的免疫系统，有助于肿瘤的消退[48]。化疗通过促进瘤细胞死亡，促进肿瘤抗原呈递并破坏免疫抑制因子，从而激活肿瘤特异性T细胞[49-50]。因此，适当的化疗药物与PD-1受体阻滞剂联合使用可以提高PD-1受体阻滞剂的疗效，尤其是免疫原性弱及化疗敏感性差的肿瘤[51]。
本研究采用白蛋白结合紫杉醇、卡铂、卡瑞利珠单抗三联新辅助治疗方案治疗局部晚期食管鳞状细胞癌，结果显示抗肿瘤活性较高，肿瘤降期明显。表明化疗联合免疫治疗的新辅助治疗方案是有效的，治疗相关毒性是可接受的。本研究纳入的21例患者均完成了化疗联合免疫治疗，ORR为80.95%。目前，新辅助治疗方案中最常见的1～3级急性血液毒性是白细胞减少，本研究发生3例（14.28%）3级白细胞减少，没有患者死于急性治疗相关毒性，总体来讲，本研究治疗方案的耐受性良好。
但本研究存在以下3个方面局限：①本研究纳入的患者均为鳞状细胞癌，由于食管鳞状细胞癌和腺癌在流行病学、病变位置和进展途径不同，很难据此推断腺癌患者的结果。②本研究没有常规使用PET/CT检查，临床分期和疗效评价主要通过增强CT完成，结果不如PET/CT准确。③一些不可测量评估疗效的因素可能会对研究的最终结果产生影响。由于本研究是一项回顾性研究，样本量有限且随访时间短，肿瘤的复发率及总生存率均尚未达到。此外，3例患者由于年龄、个人意愿等原因未进行手术，可能影响该方案导致的pCR率的准确性。尽管白蛋白紫杉醇是一种有效的化疗药物，但白蛋白紫杉醇的使用仍存在一个主要问题，即白蛋白紫杉醇耐药，这极大地限制了其临床应用。
综上所述，化疗联合免疫治疗的新辅助治疗方案治疗食管鳞状细胞癌安全有效，治疗相关毒性是可耐受和可控制的。新辅助治疗有可能改善食管鳞状细胞癌的生存结果，在未来的大样本临床研究中可能得到验证。
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