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郑浩, 刘洋, 王宁, 朱泽斌, 郭亚飞, 黄强
胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy, PD）是用于治疗包括位于胰头、十二指肠、胆总管下段良恶性病变的经典的手术方式[1］。虽然数十年来手术技巧及重症监护水平显著提高, 但PD后并发症的发生率仍高达60%, 死亡率接近2%～3%[2］。各种吻合口瘘是导致术后并发症发生及病人死亡的主要原因。其中, 胰瘘的发生往往继发严重的腹腔感染和出血, 这些都是影响病人预后及长期生存的主要因素[3-4］。近年来, 胰腺外科的医生们对胰瘘的治疗策略从明确有胰瘘发生才采取相应治疗的相对保守的治疗策略, 逐渐转变为在术后早期通过预测胰瘘发生的风险并对高风险胰瘘病人采取相应预防措施的更为积极的治疗策略[5-6］。所以, 寻找能在术后早期预测胰瘘发生的简单、可靠的实验室指标就显得尤为重要。C反应蛋白（CRP）、降钙素原、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）及血小板与淋巴细胞比值（PLR）是反应机体损伤和炎症反应的较敏感的生物标志物[7-8］。当前一些研究证实, CRP和降钙素原可以在一定程度上预测胰腺术后胰瘘发生的风险, 但也有研究显示了不同的结果[9-12］。而NLR、PLR预测PD术后胰瘘等并发症的相关研究则较少。本研究旨在探讨CRP、降钙素原、NLR、PLR对PD术后严重胰瘘的预测作用, 以期为严重胰瘘的早期治疗提供临床依据。
1.1 一般资料回顾性分析2017年8月至2021年4月在中国科学技术大学附属第一医院普外科接受胰十二指肠切除且有完整资料的病人117例。其中男性病人71例, 女性病人46例, 中位年龄64岁, 范围为21～80岁。纳入研究的病人均行PD。采用标准的Child法重建, 胰肠吻合采用胰管-空肠黏膜双层缝合, 常规放置胰管内支架, 于胰肠及胆肠吻合口附近放置腹腔引流管各一根。纳入标准：①年龄＞18岁且＜85岁。②胰头、胆总管下段、十二指肠乳头部的良恶性肿瘤等行胰十二指肠切除的病人。③病人或其近亲属知情同意。排除标准：①因外伤需行胰十二指肠切除的病人。②术前即有机体严重感染而感染未良好控制的病人。③有自身免疫等疾病可能导致降钙素原数值异常的。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。
1.2 胰瘘的定义及分级依据2016年国际胰腺外科研究小组（International Study Group of Pancreatic Surgery, ISGPS）对胰瘘的分级标准将胰瘘分为生化瘘（A级）、临床相关胰瘘（B、C级）[13］。参考Nappo等[14］的研究并结合本中心的实际情况, 我们将B级胰瘘分为2个亚组：①B1：仅需要留置胰周引流管3周以上, 而不需要改变其他任何治疗策略的病人；
②B2：胰周引流管需要留置3周以上, 且需要改变药物治疗策略（包括升级抗生素、更改肠内营养为肠外营养、使用生长抑素及其类似物、输血等）或需要进行有创干预治疗措施（包括B超引导下的经皮或内镜穿刺引流、介入治疗等）的病人。本研究中将B2组及C级胰瘘组病人定义为严重胰瘘组, 无胰瘘病人及B1胰瘘组病人定义为非严重胰瘘组。
1.3 方法通过详细阅读病人病历资料, 记录病人的一般情况, 术后第1天和第3天的CRP、降钙素原、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等指标, 记录是否有胰瘘、腹腔感染、出血等并发症及处理措施和预后情况。
1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布的采用±s表示, 两组变量方差齐则组间比较采用t检验, 如两组变量方差不齐, 则采用校正t检验；
不符合正态分布的采用中位数（第25、第75百分位数）[M（P25,P75）］表示, 组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用χ2检验。依据受试者操作特征曲线（ROC曲线）曲线下面积（AUC）了解术后相关炎症指标对胰瘘的预测作用, 并计算灵敏度、特异度及最佳截断值。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 病人一般资料研究纳入的117例病人, 发生B级胰瘘34例（其中B1级胰瘘10例, B2级胰瘘24例）, C级胰瘘2例。严重胰瘘组（B2组+C组）和非严重胰瘘组（无胰瘘组+B1组）比较, 年龄、性别、体质量指数（BMI）、术前胆红素、手术时间、出血量、术前是否有胆道引流、术后病理（良恶性）均差异无统计学意义（均P＞0.05）, 见表1。
表1 胰十二指肠切除术术后非严重胰瘘组与严重胰瘘组病人一般资料比较
2.2 病人术后第1天及第3天CRP、降钙素原、NLR、PLR水平的比较严重胰瘘组病人术后第1天、第3天CRP均高于非严重胰瘘组的病人（均P＜0.05）, 严重胰瘘组病人术后第3天NLR、PLR值高于非严重胰瘘组的病人（均P＜0.05）。严重胰瘘组病人第1天、第3天降钙素原与非严重胰瘘组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 胰十二指肠切除术术后严重胰瘘组与非严重胰瘘组炎症指标比较
2.3 CRP、降钙素原、NLR、PLR对PD术后严重胰瘘预测作用的分析术后第1天、术后第3天CRP预测PD术后严重胰瘘的曲线下面积分别为0.747、0.797, 灵敏度分别为88.5%、80.8%, 特异度分别为49.5%、71.4%, 最佳截断值分别为68.50 mg/L、164.50 mg/L。术后第3天PLR预测严重胰瘘的曲线下面积为0.711, 灵敏度为61.5%, 特异度为72.5%, 最佳截断值为270.13。术后第1天CRP联合术后第3天PLR, 术后第3天CRP联合术后第3天PLR预测PD术后严重胰瘘发生的曲线下面积分别为0.839, 0.828。术后第1天、第3天CRP, 术后第3天PLR及CRP与PLR联合指标对严重胰瘘的发生具有较好的预测价值, 且CRP与PLR联合预测的价值更高, 见表3。
表3 胰十二指肠切除术术后炎症指标对严重胰瘘的预测作用
PD后胰瘘发生率高, 胰瘘出现后相应的处理措施从轻微的只需延长腹腔引流管的留置时间到严重的需要再次行手术治疗而表现出较大的临床差异。而胰瘘发生后治疗的延误往往导致不良的预后。所以, 如果能在术后早期预测胰瘘发生的风险, 提供个体化的治疗措施, 则可能在一定程度上阻止胰瘘继发更为严重的并发症。但术后早期胰瘘的临床表现往往很轻微, 现有的对胰瘘分级的评价系统是一种回顾性的评价, 故对于胰瘘治疗的指导又具有一定的滞后性, 使得早期识别临床相关胰瘘的发生并给予合适的治疗就显得异常困难。所以, 我们希望能找到简单有效的实验室指标来预测术后早期胰瘘的发生风险, 为临床个体化治疗提供依据。
依据2016年ISGPS的胰瘘分级, A级胰瘘已不定义为胰瘘, 临床相关胰瘘中B级胰瘘的病人占了绝大多数。现有的大多数研究未将B级胰瘘分类进行讨论, 但实际临床工作中对于轻微的B级胰瘘的病人, 可能仅仅需要延长腹腔引流管的留置时间, 而对于严重的B级胰瘘的病人, 不仅需要调整抗生素, 生长抑素类似物等药物的使用, 有些病人甚至还需要进行穿刺、介入等有创操作。基于此, 我们考虑, 轻型B级胰瘘的处理较为简单, 重型B级胰瘘和C级胰瘘的处理较为复杂, 如果将B级胰瘘病人进行亚组分型, 利用术后早期的炎症指标, 预测严重胰瘘的发生风险, 则有可能在一定程度上避免轻型胰瘘过度治疗, 重型胰瘘延误治疗的发生。
CRP、降钙素原常用来评估病人炎症及感染状态的严重程度[15］。最近的一些研究表明, 上述炎症指标在胰腺术后早期可以有效预测胰瘘等并发症的发生。Ansorge等[16］的研究结果显示, 术后第3天CRP＞202 mg/L可以有效预测胰腺术后胰瘘的发生。Giardino等[17］的研究结果则显示, 术后第1天CRP＞92 mg/L, 降钙素原＞0.4 mg/dL的胰腺术后的病人, 发生胰瘘的风险较高。吴国刚等[18］的研究结果显示, 术后第2天CRP＞189.05 mg/L, 降钙素原＞0.89 mg/dL, 对胰腺术后胰瘘的发生有较好的预测作用。但Solaini等[11］的研究结果显示虽然术后第3天及第4天CRP可有效预测胰腺术后并发症的发生, 但不能区分是胰瘘还是其他并发症, 故特异性不强。Lenschow等[19］的研究结果则显示术后CRP和降钙素原均不能有效预测胰腺术后胰瘘等并发症的发生。本研究结果显示, 术后第1天及第3天的CRP对PD术后严重胰瘘预测作用的ROC曲线下面积分别为0.747, 0.797, 均具有较好的预测作用。我们考虑, 术后如果出现吻合口的缺血坏死或局部感染, 可诱导细胞因子刺激CRP的大量释放。所以, 血清CRP的水平可能会在胰瘘发生的早期即出现明显的升高, 因此可以作为预测严重胰瘘发生的有效指标。另外, 我们的研究结果显示, 虽然PD术后第1天和第3天严重胰瘘组降钙素原高于非严重胰瘘组, 但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）, 术后第1天和第3天降钙素原预测严重胰瘘的曲线下面积分别为0.574, 0.564, 提示降钙素原并不能有效预测PD术后严重胰瘘的发生。
现有的研究表明, NLR、PLR可以作为监测机体炎症程度的有效指标[20-21］, 但对术后并发症预测作用的研究则很少。血小板数量的增加意味着机体炎症反应的发生, 淋巴细胞的降低则可能是细胞介导免疫功能的受损或不良营养状态的反应, 而这些可能预示着严重胰瘘的发生。我们的研究结果显示, 术后第3天严重胰瘘组NLR、PLR高于非严重胰瘘组。术后第3天PLR预测严重胰瘘的曲线下面积为0.711, 可以有效预测PD术后严重胰瘘的发生。
综上所述, PD术后第1天CRP＞68.50 mg/L, 术后第3天CRP＞164.50 mg/L、PLR＞270.13对严重胰瘘的发生具有较好的预测价值, 而CRP联合PLR对严重胰瘘的发生具有更好的预测价值。针对发生严重胰瘘风险较高的病人, 不仅需延长腹腔引流管的放置时间, 还应注意尽早识别胰瘘导致的各种其他并发症的早期征象, 及时采取个体化的有针对性的治疗措施, 则可能为阻止轻微胰瘘进展为严重胰瘘提供帮助。本研究为单中心回顾性研究, 样本量较小。我们会在后续的工作中纳入更多的研究对象进行前瞻性研究, 以期获得更为可靠的临床试验数据。
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