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房昕 郑松*
作者单位：
310000 杭州市肿瘤医院（房昕 郑松）310000 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院（郑松）150081 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（房昕）
原发性肺癌是癌症患者中常见的死亡原因［1-2］，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌病例的85%［3］。肺癌患者总体生存率（overall survival，OS）因临床上多样性的治疗有所提高［4］。手术作为早期肺癌患者首选治疗方式，术中对淋巴结清扫可以提高患者5 年生存率，获得更好远期疗效［5］，但同时会削弱机体免疫能力。增强CT 及PET-CT 是判断淋巴结有无转移常用手段，目前临床上将淋巴结短径＞10 mm 作为转移的诊断标准。同时结合肿大淋巴结数目、分布等情况，全面正确对患者的淋巴情况进行评估，这对患者预后尤为重要。本研究旨在探讨pN0 期NSCLC 患者术前淋巴结肿大对其预后的影响。
1.1 临床资料 选取2011 年1 月至2014 年12 月在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院确诊为pN0 期NSCLC 的患者403 例，且术前影像学均提示有肺门纵隔淋巴结肿大（淋巴结短径＞10 mm 作为淋巴结肿大的标准）。
1.2 统计学方法 对计量资料的指标使用ROC 曲线计算各因素最佳截断值。Cox 回归分析模型对无病生存期（ disease-free survival，DFS）与OS 预后进行单因素、多因素分析。Kaplan-Meier 法用以评价术前淋巴结单发、多发与肺癌患者OS 及DFS 的关系，采用Log-rank 法进行组间比较。单因素Logistic 回归分析，筛选影响淋巴结单发多发的因素，多因素分析获得与淋巴结肿大相关的因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 实验室指标最佳截断值 见表1。
表1 实验室指标最佳截断值
2.2 患者的一般特征 经1 ∶1 的匹配模型对两组数据进行倾向性评分匹配，共106 对匹配成功，见表2。
表2 患者的一般特征
2.3 DFS 与OS 的危险因素分析 403 例患者的临床特征纳入 Cox 单因素回归分析，发现年龄、分化程度、吸烟史、NLR（中性粒细胞与淋巴细胞比值） 、术前影像学提示淋巴结肿大情况是DFS 的独立危险因素，年龄、分化程度、吸烟史、NLR、淋巴细胞绝对数是OS 的独立危险因素，见表3、4。
表3 DFS和OS影响因素的Cox单因素分析
表4 DFS和OS影响因素的Cox多因素分析
2.4 影像学提示肺门纵隔淋巴结单发组与多发组对患者生存期的分析 采用Kaplan-Meier 法评价术前淋巴结单发、多发与肺癌患者OS 及DFS 的关系，患者的中位OS，单发组为55.3 个月，多发组为63.8 个月；
而单发组中位DFS 约为51.6 个月，多发组中位DFS 为61.1个月，结果表明单发组患者预后差于多发组（见图1A）。为降低两组样本量和组间协变量的差异对患者预后产生的偏倚，对匹配后的患者预后进行分析，患者OS 及DFS 均达到统计学差异标准，多发组患者的预后明显优于单发组（见图1B）。匹配后单发组和多发组的中位OS 分别为55.1 个月和63.8 个月；
中位DFS 分别为52.5个月和61.08 个月。
图1 影像学提示肺门纵隔淋巴结单发组和多发组与DFS（A）和OS（B）的关系（匹配前）
图2 影像学提示肺门纵隔淋巴结单发组和多发组与DFS（A）和OS（B）的关系（匹配后）
2.5 术前影像学提示肺门纵隔淋巴结肿大的相关危险因素 为找出与淋巴结单发或多发相关的因素，首先采用Logistic 回归单因素分析（见表5）。外周型肿瘤、白细胞计数＞7.65×109/L和ALP＞90.5 U/L均可以增加pN0期 NSCLC 患者术前为单发淋巴结肿大的发生风险（见表6）。
表5 Logistic回归单因素分析患者淋巴结单发多发情况的危险因素
表6 Logistic回归多因素分析患者淋巴结单发多发情况的危险因素
以往的研究多提示术前没有淋巴结肿大患者预后明显优于淋巴结肿大的患者，且术前影像学中提示肿瘤大小、淋巴结大小、淋巴结肿大部位、CT 增强程度均与淋巴转移有一定的相关性。但现阶段针对pN0期术前影像学提示淋巴结肿大这类患者的研究甚少，此类肿大淋巴结是由炎症引起还是机体免疫应答或其他原因导致尚未有相关研究进行证明。本研究结果提示对于pN0患者，术前影像学提示淋巴结肿大是患者DFS 预后的独立危险因素，然而在OS 预后中并未提示为独立危险因素。但Kaplan-Meier 法提示多发组的预后要优于单发组，这也提醒笔者术前肺门纵隔多发淋巴结可能是患者有较好预后的预测因素。因此术前肺门纵隔淋巴结肿大也可作为肺癌患者预后的独立危险因素指征。肿瘤位置、白细胞计数和ALP 浓度是影响pN0 术前淋巴结单发和多发的危险因素。这为pN0 期NSCLC 肺癌患者术前影像学中提示淋巴结单发或多发对患者预后评估提供有效的循证医学依据。
本研究纳入肺癌患者经病理证实，在理论上排除转移可能，但实际在临床工作中因病理切片时的局限性，使存在微转移的淋巴结被遗漏。BLOUHOS 等［6］人的研究表明可以通过检测微淋巴管内皮细胞中唾液酸黏蛋白 CD34 的表达含量，了解肺癌患者淋巴结微转移的情况。通过免疫组化或PCR 等手段检测肺癌患者淋巴结的微转移情况，可以更为准确帮助笔者确定病理分期。溶质载体蛋白及其受体趋化因子受体7 与微转移也存在一定相关性［7］。一项研究中显示，微小淋巴转移在NSCLC 中占26.7%［8］，但目前临床未常规使用PCR 及免疫组化指标对此进行预测。这也提示常规病理检查阴性的淋巴结中仍有一部分是需要通过免疫组化或PCR 的方法来进一步明确是否存在微转移灶，也说明常规淋巴结病理检查并不能完全真实反映患者的病理分期，若能通过免疫组化方法检测淋巴的微转移情况更能明确患者的病理分期，对患者后续治疗更有指导意义。对淋巴结病理检查阴性的样本仍需要免疫组化或 PCR 明确是否存在微转移灶，这对明确患者病理分期以及后续治疗更有指导意义。也有研究结果表明［9］，pN0期NSCLC患者相对来说更容易发生淋巴结微转移，血清胱抑素C、同型半胱氨酸水平被证实与多种恶性肿瘤有关，pN0 期肺癌中血清胱抑素C 及同型半胱氨酸水平被显著上调。因本研究未对淋巴结做进一步的免疫组化或PCR 检测，也未检测血清胱抑素C 及同型半胱氨酸水平，所以存在局限性，因此不能排除微转移对结果的影响。同时，pN0 期NSCLC 术前淋巴结肿大也有可能是由于炎症或者是机体的免疫系统对肿瘤的识别应答引起的。本研究结果也提示影响淋巴结单发和多发的危险因素中有外周型肿瘤、白细胞计数和ALP 浓度。有研究提及中央型肺癌更容易出现淋巴结的转移，这与肺内淋巴回流的特点相关，周围型肺癌的肺内淋巴管距离纵隔淋巴结更远，相对来说更不容易出现转移［10］。炎症反应也多次被证明在肿瘤发生发展过程中占据着重要的地位，炎症反应时释放的炎症因子可以促进肿瘤的生长和转移，而肿瘤的发展又进一步刺激了机体的炎症反应，同时白细胞增高也会使机体抵抗肿瘤细胞的能力下降、利于肿瘤表型的产生［11］。机体发生炎症反应时，ALP 作为炎症复合体一部分参与机体的免疫应答，联合检测ALP 对肺癌患者骨转移的诊断具有较高的临床价值［12］。ALP 由于具有易检测、敏感度高、特异度强等有时常作为炎症性肠炎诊断以及鉴别的辅助指标。由急性感染所引起的炎症反应可诱发机体产生包含ALP 在内的多种特异度蛋白质［13］。ALP 可能正是由于参与机体炎症反应才成为本研究中患者术前淋巴结肿大相关危险因素，但具体的机制需进一步证实。本研究中影像学提示的肿大淋巴结也不排除是由机体的免疫应答导致，当机体出现肿瘤细胞时，机体的免疫系统会对肿瘤细胞进行杀伤，当肿瘤细胞因各种原因死亡后，肿瘤细胞内新抗原被释放并被抗原呈递细胞摄取处理，随后进入淋巴结激活T 细胞，T 细胞离开淋巴结进入循环系统识别并溶解肿瘤细胞，这种因肿瘤引起的机体自身免疫也会造成患者淋巴结的肿大，很可能会带来较好预后［14］。为了明确影像学中提示的这部分肿大淋巴结是否由于机体的免疫应答导致，在下一步完善研究结果时需进行免疫组化进行验证。
虽然本研究结果未显示pN0 期NSCLC 肺癌患者术前影像学提示淋巴结肿大是影响OS 预后的危险因素，但在淋巴结单发与多发对DFS 及OS 的预后生存中可以得出淋巴结肿大多发组在DFS 及OS 中均较单发组预后更好。所以，术前淋巴结肿大可以作为评估患者预后的相关指标。通过非小细胞肺癌患者术前淋巴结肿大情况及各项指标进行初步预测患者预后，使患者有一个相对长期的生存和更好生活质量。
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