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蔡 吉， 肖楠川， 张一洁， 李 莹
(西部战区总医院干部病房一科三病区， 四川 成都 610000)
冠心病是由冠脉粥样硬化、冠脉管腔变窄所引发的缺血性心肌病，患者以心肌供血下降、心脏功能受损为主要病理改变，心力衰竭、心源性猝死等并发症的发生是影响患者生存质量的重要原因[1]。作为一种选择性β1受体拮抗药，美托洛尔能够抑制过度激活的中枢神经系统、提高心肌活性，进而改善心肌血供，已被证实能够有效改善老年冠心病患者心功能[2]。同时，亦有研究显示，高胆固醇血症在冠心病的发生发展中扮演了重要角色，且临床研究表明，下调低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平对于降低冠心病并发症发生风险有着积极意义[3]。依折麦布是提取自二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)的药物，药理学研究显示，依折麦布具有调控血脂水平、下调血液黏度的药理机制，有望预防血栓形成、控制心脑血管疾病进展[4]。此次研究试图明确美托洛尔联合依折麦布对老年冠心病的治疗价值，并就其对患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的影响进行了探究，现予以报告。
1.1一般资料：选取我院2019年6月至2021年6月收治的187例老年冠心病患者。选取标准：①符合国际心脏病学会制定的相关标准，并经冠脉造影检查明确冠心病诊断：出现存在典型心绞痛表现，但造影检查主动脉病变未检出；
具有明确陈旧性心梗病史；
具有明确急性心梗病史；
冠脉造影示冠脉狭窄≥70%；
符合上述任意一条即可明确诊断；
②年龄≥60岁；
③美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；
④具备配合研究的意愿及能力。排除标准：①合并心包炎、甲亢性心脏病等其他心脏病变；
②合并肝肾功能障碍或重度肺功能不全；
③合并美托洛尔或依折麦布应用禁忌证。使用分层随机法，将患者分为联合组(n=93)、对照组(n=94)。两组患者人口学特征对比，未见明显统计学差异(P>0.05)，资料均衡可比，见表1。
表1 两组患者人口学特征比较
1.2治疗方案：两组患者均接受冠心病常规综合治疗，包括给予强心、利尿药物，以及血管紧张素转换酶抑制剂等。在常规综合治疗的基础上，给予两组酒石酸美托洛尔片(国药准字H32025391，阿斯利康制药有限公司，规格25mg×20片)口服，初始剂量6.25mg，每日2次；
根据病情变化对用药剂量进行适当更改，持续3个月。联合组加用依折麦布片(国药准字J201710123，杭州默沙东制药有限公司，规格10mg×10片)口服，每次10mg，每日1次，持续3个月。
1.3观察指标：对比两组患者治疗前后心功能、心肌重构指标、血脂水平变化，并根据患者肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平变化评估其RAAS功能。其中，心功能、心肌重构指标使用彩色多普勒超声心动图进行检测，心功能指标包括心脏输出量(CO)、左心室射血分数(LVEF)及舒张早期峰值速度/舒张晚期峰值速度(E/A)；
心肌重构指标包括左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)。抽取患者空腹肘静脉血，使用氧化酶法测定其血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平，分别使用化学修饰酶法、溶解法检测血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C水平。PRA、AngⅡ、ALD检测使用放射免疫法。此外，记录两组患者治疗期间药物相关不良反应发生率，并根据患者治疗后心功能变化评估其临床疗效[5]：治疗后心功能改善≥2级或恢复至Ⅰ级；
有效：治疗后心功能改善1级；
无效：心功能未见好转或临床症状持续恶化；
总有效=显效+有效。
2.1心功能变化：两组治疗前CO、LVEF、E/A比较，未见明显统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组CO、LVEF、E/A均相较治疗前而言明显升高，联合组升高幅度较对照组而言更大，存在明显统计学差异(P<0.05)。见表2。
表2 两组患者治疗前后心功能变化比较
2.2心肌重构指标变化：两组治疗前LVEDD、LVESD比较，未见明显统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组LVEDD、LVESD均相较治疗前而言明显下降，联合组下降幅度较对照组而言更大，存在明显统计学差异(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者治疗前后心肌重构指标变化比较
2.3血脂变化：治疗前，两组患者TG、TC、HDL-C、LDL-C比较，未见明显统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组TG、TC、LDL-C均相较治疗前而言明显下降，联合组下降幅度较对照组而言更大，存在明显统计学差异(P<0.05)。见表4。
表4 两组患者治疗前后血脂变化比较
2.4RAAS功能变化：治疗前，两组患者PRA、AngⅡ、ALD比较，未见明显统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组PRA、AngⅡ、ALD均相较治疗前而言明显下降，联合组下降幅度较对照组而言更大，存在明显统计学差异(P<0.05)。见表5。
表5 两组患者治疗前后RAAS功能变化比较
2.5不良反应：两组治疗期间均未见明显不良反应发生。
2.6临床疗效：治疗后联合组总有效率为93.55%，较对照组的82.98%而言相对显著更高，存在明显统计学差异(P<0.05)。见表6。
表6 两组患者治疗3个月后临床疗效比较n(%)
冠脉狭窄、心肌供血及供氧不足是导致冠心病的重要病理机制，针对冠心病患者，尤其是年龄≥60岁冠心病患者的治疗，积极纠正或调控引发冠心病的原发疾病或病因，如高血压、高脂血症、吸烟等，不仅是控制患者病情进展的重要手段，也是预防冠心病相关并发症、改善患者预后的关键环节。
目前临床公认的冠心病治疗原则一方面为改善心功能，另一方面则为预防心肌重构[6]。作为一种选择性β1受体拮抗剂，美托洛尔能够有效抑制中枢神经系统过度激活，故不仅能够增强心肌活性，还可抑制儿茶酚胺等物质对心肌细胞所产生的毒性，从而在改善心肌供血的同时达到保护心功能的目的[7]。既往研究显示，美托洛尔有助于抑制精氨酸加压素过量分泌、减少心肌氧耗，有助于体循环阻力及心室率的下降，进而达到逆转心室重构的目的[8]。此次研究对照组即在常规冠心病综合治疗的基础上，增加美托洛尔口服治疗，治疗3个月后，对照组患者心功能较治疗前好转，且心肌重构指标明显改善，印证了美托洛尔的临床应用价值。
依折麦布口服后可迅速被机体吸收，进而形成依折麦布-葡萄糖苷酸，大量附着于小肠绒毛，进而发挥胆固醇转运蛋白选择性抑制功能，从而减少胆固醇、植物甾醇吸收，发挥血脂调节作用[9]。与他汀类药物相比，依折麦布不受细胞色素P450活性影响，生物利用度及安全性均较高。本研究两组患者不良反应发生率均处于较低水平且组间比较差异无统计学意义，印证了依折麦布的安全性。与此同时，相较于对照组而言，联合组心功能改善、心肌重构抑制更为明显，考虑与依折麦布的强效降脂作用有关：治疗后，联合组TC、TG、LDL-C均较对照组进一步下降，意味着联用依折麦布能够更为有效地调节老年冠心病患者血脂水平，而血脂水平的下降对于预防血栓形成、降低机体血黏度也有着重要意义，进而避免血脂过高所致心血管不良事件发生风险。
此外，有研究发现，对于老年冠心病患者而言，RAAS系统的过度激活在心肌重塑乃至心力衰竭的发生发展中均扮演了重要角色[10]。本研究两组患者治疗前PRA、AngⅡ、ALD均处于较高水平，印证了上述结论。经美托洛尔联合依折麦布治疗后，联合组RAAS系统过度激活受到明显抑制，其中，PRA的下降意味着RAAS级联反应显著下降，AngⅡ的下降则与儿茶酚胺释放减少、交感神经兴奋性下降以及组织器官血液灌注恢复有关，而ALD的下降意味着机体水钠潴留减轻、心肌间质细胞代谢恢复，上述变化均有利于患者预后的改善。得益于血脂水平的改善与RAAS系统激活的抑制，联合组临床总有效率达到93.55%，说明美托洛尔联合依折麦布在改善患者心功能方面具有显著而积极的作用。本次研究设计的不足之处在于，随访周期稍短，在今后的研究中，进一步延长随访时间以明确联合用药方案对患者远期心血管不良事件发生率的影响，有望为该用药策略的推广应用提供更为全面的参考，值得关注。
综上所述，在美托洛尔的基础上联合依折麦布能够通过进一步调节老年冠心病患者血脂水平，达到改善患者心功能、抑制心肌重构并调节RAAS功能的目的，对于改善患者预后有着积极作用，建议临床进一步关注。
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