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贾文斌 综述，谭谦 审校
(南京大学医学院 南京大学医学院附属鼓楼医院烧伤整形外科 江苏 南京 210008)
病理性瘢痕是皮肤在创伤修复过程中成纤维细胞过度增殖的产物，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。其中，增生性瘢痕的病变常停留在原损伤范围内，随着时间推移有消退倾向，且伴有肌成纤维细胞的增多和酸性粘多糖等细胞外基质的沉积。瘢痕疙瘩的病变范围常超过原损伤区域，在瘢痕稳定后一般不会自行消失，且手术切除后具有较高的复发倾向。通过对瘢痕疙瘩进行组织切片后可观察到肌成纤维细胞增生及胶原纤维的增粗增厚[1-3]。两种病理性瘢痕虽然在临床表现及病理结构上略有差异，但均以成纤维细胞过度增殖、胶原过度沉积且排列紊乱为主要特征，在临床治疗上也存在一定的相似性。
病理性瘢痕的治疗主要包括手术和非手术两种方式，手术治疗切除后通常复发风险较高，而非手术治疗操作简单、疗效确切，已成为病理性瘢痕治疗的重要手段。传统的非手术治疗包括压迫疗法、硅酮凝胶外用、药物和放射治疗。近年来，一些新型非手术疗法如干细胞与自体脂肪移植、A型肉毒毒素注射、细胞因子治疗、激光、射频等也备受关注。本文拟阐述各种传统及新型非手术治疗方法对病理性瘢痕的作用机制及临床疗效，并在此基础上简要介绍激光、射频与超声等技术与药物联合应用的现状，为瘢痕的临床治疗和基础研究提供参考。
1.1 压迫疗法：压迫疗法是增生性瘢痕的常用治疗手段，常用的压迫材料有弹力绷带、压力服和热塑夹板等。目前认为，压迫疗法的机制主要是在外部持续压力作用下，瘢痕组织内毛细血管减少及局部缺血缺氧微环境抑制了成纤维细胞的过度增殖及胶原合成功能，从而抑制了瘢痕的生成。近年来，有学者在猪的增生性瘢痕模型中发现压力治疗可以上调基质金属蛋白酶7（Matrix metalloproteinase-7，MMP-7）等多种基质金属蛋白酶的分泌水平，促进胶原分解，改善增生性瘢痕的组织结构[4]。
压迫疗法治疗的关键在于按照“早、紧、久”的原则，尽早加压（创面愈合后即开始治疗），并维持一定的压力（维持在15～40 mmHg）及作用时间（每天压迫＞23 h，持续至少6个月），直至瘢痕成熟稳定[5]。然而，由于压迫疗法压力紧，穿戴时间长，患者常难以克服瘙痒闷热等不适感，因此，如何改善压迫材料的舒适性、增加患者的依从性是提高压迫疗法疗效的关键。
1.2 硅酮凝胶外用：硅酮凝胶又称硅酮霜，适用于烧伤、压疮、外伤、手术等原因引起的增生性瘢痕。目前认为，其作用机制主要是通过增强水合作用改善局部微环境，软化瘢痕组织，抑制成纤维细胞增殖及胶原纤维的合成[6]。硅酮凝胶在临床上也常用于病理性瘢痕的预防。Hsu等[7]通过硅酮凝胶治疗组和安慰剂组的对照试验，发现在新近愈合的伤口中硅酮凝胶可显著预防增生性瘢痕的形成。Surakunprapha等[8]在接受胸骨正中切开术的患者中外用硅酮凝胶联合中草药提取物后发现，与安慰剂组相比，此方法可有效改善瘢痕的厚度和柔韧性。
1.3 药物治疗
1.3.1 口服类药物：目前应用较多的口服类药物主要有积雪苷片和曲尼司特。积雪苷片是积雪草苷的提取物，可作为病理性瘢痕的预防与治疗用药，其作用机制是通过干扰成纤维细胞DNA合成，抑制其增殖，减少胶原合成，并下调转化生长因子(Transforming growth factor,TGF)-β1、TGF-β2表达活性，从而抑制瘢痕形成。除了口服积雪苷片外，外用的积雪苷霜软膏也被广泛应用于瘢痕治疗，两者联合应用效果更佳。曲尼司特是I型抗过敏药物，能够稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞膜，抑制其释放组胺、5-羟色胺等过敏性介质，从而减轻局部炎症反应，干扰成纤维细胞增生，抑制瘢痕形成[2,5]。
1.3.2 局部注射类药物
1.3.2.1 糖皮质激素：糖皮质激素的局部注射自上世纪60年代以来就一直被广泛用于病理性瘢痕的治疗，其中曲安奈德(Triamcinolone,TAC)作为具有代表性的药物已应用在瘢痕疙瘩的一线治疗中。研究表明，曲安奈德可抑制成纤维细胞增殖及炎性细胞迁移和吞噬作用，减轻炎症反应，激活胶原酶促进胶原降解，同时曲安奈德还可诱导成纤维细胞凋亡，抑制TGF-β1的产生[9]。此外，曲安奈德等类固醇激素还可与糖皮质激素受体结合，通过促进瘢痕局部血管收缩抑制瘢痕增生[10]。曲安奈德常用治疗浓度为10～40 mg/ml，可与利多卡因联合注射，减轻注射时疼痛。但激素类药物不仅可引起注射部位皮肤萎缩、色素减退及末端小动脉扩张等副作用，而且大剂量使用时还可引起全身性不良反应，如Cushing综合征、骨质疏松、女性月经不调等。因此，严格控制糖皮质激素的使用剂量，明确激素类药物的治疗指征对瘢痕的治疗具有重要作用。
1.3.2.2 抗肿瘤药物：目前，被报道用于瘢痕治疗的抗肿瘤药物包括5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）、博来霉素、丝裂霉素等，其中5-FU作为抗代谢活性的氟化嘧啶类似物，可通过抑制成纤维细胞Ⅰ型胶原的表达及细胞增殖活性降低胶原纤维含量，从而抑制瘢痕的形成[11-12]。Nanda等[13]将50 mg/ml的5-FU在瘢痕疙瘩内以每周1次的频率注射12周后发现，此类药物的注射可显著缩小瘢痕体积。
5-FU与糖皮质激素和曲安奈德相比疗效相近，但副作用更少[14]，临床上多将两者联合应用在病理性瘢痕的治疗中。Khalid等[15]通过随机对照试验的方法对比了曲安奈德与曲安奈德联用5-FU后的临床效果，结果发现，两者联合使用可显著改善病理性瘢痕的外观和症状，且并发症少，复发率低。由于5-FU具有干扰核酸及蛋白合成、影响细胞周期等副作用，在贫血、骨髓移植、白细胞及血小板下降等情况下，禁忌单独或联合使用。
1.3.2.3 维拉帕米：维拉帕米是一种钙通道阻滞剂，在治疗瘢痕的过程中可刺激胶原蛋白酶的合成及胶原纤维的降解，同时改变肌动蛋白纤维的排列结构，影响成纤维细胞的细胞骨架及细胞形态[16]。有学者发现，维拉帕米可抑制血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）和MMP-9的表达，且在体积较小的瘢痕疙瘩中更为明显[17]。临床中常采用2.5 mg/ml的维拉帕米对增生性瘢痕及瘢痕疙瘩进行注射治疗，与曲安奈德相比，维拉帕米在改善瘢痕的厚度及外观方面可产生几乎同样的疗效[18-19]。但在预防瘢痕复发方面，Danielsen等[20]发现瘢痕疙瘩在手术切除后注射维拉帕米组的复发率要高于注射糖皮质激素组。一项Meta分析发现，使用温哥华瘢痕评估量表(Vancouver scar assessment scale,VSS)评价疗效时，维拉帕米组与曲安奈德组之间并无显著差异，且曲安奈德组起效更快，但维拉帕米组中毛细血管扩张和皮肤萎缩等副作用的发生率明显低于曲安奈德组。因此，建议当糖皮质激素疗效不佳或产生明显不良反应时，维拉帕米可作为一种较为安全的替代药物[21]。
1.3.2.4 血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI)：ACEI类药物常见种类有卡托普利、依那普利、赖诺普利等。近年来的研究表明肾素-血管紧张素系统与胶原纤维的沉积及伤口愈合密切相关，对纤维化疾病的治疗具有重要作用[22-23]。Niazi等[23]对病理性瘢痕及正常皮肤中血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅱ1型受体（Angiotensin type l receptor,AT1R）的含量进行检测后发现，瘢痕疙瘩中AT1R的表达量明显高于增生性瘢痕和正常皮肤，而增生性瘢痕中的血管紧张素Ⅱ表达量显著高于瘢痕疙瘩和正常皮肤。在体外实验中，Chen等[24]观察到卡托普利能够降低瘢痕疙瘩中成纤维细胞血管紧张素Ⅱ、TGF-β1、血小板衍生生长因子-BB(Plateletderived growth factor BB,PDGF-BB)的表达，抑制成纤维细胞的增殖活性及胶原合成。因此，血管紧张素Ⅱ和AT1R的表达对瘢痕疙瘩及增生性瘢痕的发生发展具有重要作用，使用AT1R阻断剂和ACEI类药物对瘢痕的治疗具有良好的前景。然而,迄今为止，这方面的研究多集中在体外或动物实验中，尚需要更多的临床研究进一步证实ACEI类药物对病理性瘢痕的治疗效果。
1.4 放射治疗：自1906年Beurman首次应用X射线治疗瘢痕疙瘩以来，放射线治疗病理性瘢痕已有百余年历史。放射治疗作为一种能够有效降低瘢痕疙瘩复发率的方法，其单独用于瘢痕疙瘩治疗往往无法取得满意疗效，目前多用于瘢痕的手术后辅助治疗。其作用机制主要在于抑制血管生成和成纤维细胞增生，同时诱导成纤维细胞衰老与凋亡，从而有较少胶原生成，抑制瘢痕的发生发展[5]。
目前，应用较多的方法有X射线、电子线、近距离放射治疗。Mankowski等[25]对72项研究共9 048例瘢痕疙瘩进行Meta分析发现，手术切除瘢痕疙瘩联合术后放疗的复发率明显低于单独放疗组，不同放疗方法组间比较表明术后联合近距离放射治疗组的复发率最低（15%），其次为电子线与X射线治疗组，复发率均为23%。此外，电子线还可与A型肉毒毒素联合应用。陈琢琦等[26]的一项研究表明，在胸壁瘢痕疙瘩切除术后，采取早期电子线联合A型肉毒毒素治疗组的治愈率和有效率均显著高于单独使用早期电子线治疗组，且患者满意度更高。激光联合放射治疗（Laser combined with radiotherapy,LCR）是近年来的研究热点之一。在一项60例接受LCR治疗的瘢痕疙瘩患者中，先行点阵CO2激光治疗，之后24 h内与第7天分别行放射治疗，治疗后第6、12个月时随访，结果发现LCR治疗瘢痕疙瘩具有良好的疗效及安全性，治疗后12个月总复发率为13.3%，期间无严重不良反应发生，患者总体满意度为96.7%[27]。
2.1 间充质干细胞及自体脂肪移植：间充质干细胞是一类具有自我更新及多向分化能力的多能干细胞，因其获取方便、易于分离培养被广泛应用在血液系统疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病及神经系统疾病等治疗中。此外，间充质干细胞也被证实可通过旁分泌信号途径调节免疫炎症反应，促进血管生成和再上皮化，对肉芽组织形成及创面愈合具有重要作用[28-29]。
自体脂肪移植是将患者自身某些部位的皮下脂肪组织移植到需要行软组织填充的部位。在脂肪注射对瘢痕作用的研究中发现，其改善瘢痕的机制主要与脂肪来源干细胞的抗纤维化作用密切相关。在脂肪移植治疗瘢痕的临床研究中，Klinger等[30]通过将颗粒脂肪注射至面部瘢痕后发现，自体脂肪移植不仅可以改善面部瘢痕外观及疼痛瘙痒等症状，还可改善眼睑、鼻翼及口周等部位的瘢痕牵拉，恢复患者张口、微笑、皱眉等面部表情活动。但ShailiGal等[31]在8例儿童烧伤后瘢痕模型中却未能观察到自体脂肪移植对瘢痕的改善，这可能与其样本量小，移植次数仅一次有关。Li等[32]将脂肪来源干细胞作用于成纤维细胞，结果显示脂肪来源干细胞的细胞培养基可通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)信号通路抑制成纤维细胞合成胶原纤维的功能，减少瘢痕的过度纤维化。此外，自体颗粒脂肪也可通过抑制TGF-β1的表达，上调TGF-β3的水平，抑制病理性瘢痕中成纤维细胞的增殖活性[33-34]。
2.2 A型肉毒毒素：A型肉毒毒素是A型肉毒杆菌分泌的一种神经肌肉毒素，常用于治疗肌肉痉挛、斜视以及皱眉纹等。Wei等[35]发现A型肉毒毒素可通过抑制瘢痕疙瘩中TGF-β1的表达，降低成纤维细胞的增殖活性，同时上调MMP-1和MMP-2的水平，从而促进细胞外基质的降解，减少胶原的合成与分泌，改善瘢痕的结构。Na Zhou等[36]在兔耳增生性瘢痕模型中发现注射A型肉毒毒素可抑制瘢痕中VEGF的表达，减少瘢痕的血管新生及血供。此外，抑制增生性瘢痕中成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，减少瘢痕挛缩，可能也参与A型肉毒毒素治疗病理性瘢痕的作用机制[37]。
在临床研究中，Sahar A等[38]通过使用A型肉毒毒素和5-FU分别注射瘢痕疙瘩后发现，A型肉毒毒素注射组疗效更佳,尤其对于体积大于5 cm³的瘢痕疙瘩，A型肉毒毒素注射组疗效明显优于5-FU组，且A型肉毒毒素组的副作用（如：疼痛、瘙痒、色素沉着、复发）发生率明显低于5-FU组。在瘢痕预防方面，A型肉毒毒素注射能有效预防术后瘢痕形成，不良反应较少[39]。Tao Zan等[40]在内眦赘皮成形术后拆线时于患者眼角处注射A型肉毒毒素,通过术后定期随访观察到,与注射生理盐水组相比，A型肉毒毒素注射组可显著改善眼角瘢痕的VSS、视觉模拟量表（Visual analogue scale,VAS）评分，且患者满意度较高，并发症较少。
2.3 细胞因子治疗
2.3.1 干扰素：干扰素(Interferon,IFN)由具有抗增殖和抗纤维化作用的细胞因子组成，有三种亚型，即IFN-α、IFN-β和IFN-γ[41-42]，其中IFN-α和IFN-γ已被证明可降低胶原纤维和其他细胞外基质表达的同时，增加胶原酶活性[5]。此外，当干扰素与曲安奈德或CO2激光联合治疗瘢痕时，其疗效得到显著提高，复发率较低[42-43]。对于瘢痕疙瘩，通常使用150万单位的干扰素进行注射，每天2次[44]。然而，在瘢痕中注射干扰素仍有一些副作用，包括注射部位疼痛、流感样症状、肌肉痛、局部红斑及水肿等。基于基础和临床研究的结果，IFN可作为瘢痕治疗的潜在药物，但目前仍需要进一步的临床研究。
2.3.2 阿伏特明：TGF家族及其受体是病理性瘢痕发生发展的重要信号分子，其4种亚型(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2)一直以来都是抗瘢痕治疗的重要靶点。研究表明，TGF-β3与TGF-β1、TGF-β2的比值在瘢痕进展与消退中具有重要意义。在胎儿的瘢痕愈合过程中，TGF-β3与TGF-β1、TGF-β2的比值比成人高。与皮肤伤口相比，口腔伤口愈合较快且通常没有瘢痕形成，其中TGF-β3与TGF-β1、TGF-β2的比值也更高[45]。因此，TGF-β3对抑制瘢痕形成具有重要作用，加入外源性TGF-β1、TGF-β2的中和抗体可减少早期伤口愈合过程中的血管新生、纤连蛋白及Ⅰ型和Ⅲ型胶原沉积，从而改善真皮结构，使其更接近于正常真皮。
阿伏特明又名重组人TGF-β3，已被应用在瘢痕的预防和治疗中。目前已有8项临床试验表明阿伏特明在瘢痕治疗方面有显著效果[46]。60例瘢痕患者在接受皮内恒量阿伏特明注射治疗后，其治疗区域的瘢痕外观均有不同程度的改善，瘢痕面积有所减少[47]。
2.4 激光：自上世纪80年代Castra等最早将Nd:YAG激光应用在瘢痕中并成功改善瘢痕外观后，越来越多不同波长的激光被用于瘢痕的治疗。目前，使用较多的激光方式包括剥脱式激光（CO2激光、铒激光等）和非剥脱式激光（脉冲染料激光、Nd:YAG激光、半导体激光等）。其中，Makboul等[48]在应用点阵CO2激光治疗增生性瘢痕中观察到点阵CO2激光可显著降低TGF-β1表达，抑制成纤维细胞增殖，从而减少细胞外基质沉积，改善瘢痕外观。脉冲染料激光可通过破坏血红蛋白分子使瘢痕内毛细血管发生闭塞，造成局部缺血缺氧微环境，从而促进成纤维细胞凋亡，抑制胶原纤维合成[49]。
研究者通过对比不同激光系统对改善瘢痕具体客观特征(即红斑、色素沉着、厚度和柔韧性)的效果后发现，剥脱式点阵激光和Er:YAG激光在红斑、瘢痕厚度和柔韧性方面可产生较好的治疗效果，而脉冲染料激光器(PDL)的效果欠佳[50]。在瘢痕早期治疗方面，激光也展现出了广阔的应用前景，弓辰等[51]在Ⅱ度烧伤瘢痕后2周开始强脉冲光联合超脉冲点阵CO2激光治疗，治疗后患者的VSS、观察者瘢痕评估量表（OSAS）和患者瘢痕评估量表（PSAS）评分均较前取得了显著疗效。在激光治疗瘢痕的时机选择中，国内外的专家暂未达成共识。Tan等[52]发现剥脱式点阵CO2激光在增生性烧伤瘢痕早期阶段应用后可明显改善瘢痕的VSS评分，其最佳治疗时机可在烧伤后1个月内。然而，其他类型的激光治疗方式治疗病理性瘢痕时的最佳时机还需要相关临床试验加以研究证实。
2.5 射频：点阵微等离子体射频技术（Fractional microplasma radio frequency technology,FMRT）是一种新兴的技术，它结合了等离子体的消融效应和射频的热效应，在皮肤表面极小距离处激发等离子体火花，从而在皮肤上产生显微治疗区，诱导真皮重塑和成熟[53]。Zhang等[54]在兔耳增生性瘢痕模型中使用了FMRT治疗,通过对兔耳标本进行HE染色及免疫组化染色后发现，FMRT治疗可显著改善瘢痕的胶原排列，减少瘢痕中的微血管密度以及IL-8和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的表达。
FMRT在临床应用中显示出了令人期待的前景，Wang等[55]通过对95例亚洲烧伤后非增生性瘢痕患者行FMRT治疗后发现，FMRT可显著改善此类瘢痕的颜色、厚度和血管密度，对挛缩、疼痛和瘙痒症状改善作用较小。
3.1 激光辅助药物渗透治疗：激光不仅可以直接用于瘢痕的治疗，还可作为辅助方式促进药物进入真皮层，增强药物的局部效果。有研究表明，点阵激光可在皮肤上创造出许多宽度、深度和密度均匀的微孔道[56-57]，使药物通过此微孔道安全有效地进入较厚的瘢痕组织深层，从而促进药物在瘢痕部位分布均匀，增强药物的生物利用度，减少药物的局部和全身副作用。这种激光辅助药物渗透的方式称为激光辅助药物递送系统（Laser assisted delivery system,LADS）。
点阵CO2激光联合类固醇激素治疗较单独使用类固醇激素或点阵激光表现出更加显著的疗效[58]。郝清鑫等[59]分别在增生性瘢痕患者中使用复方倍他米松、超脉冲点阵CO2激光及两者联合治疗的方法，结果发现联合治疗较任何一种单一治疗方式更能改善瘢痕的VSS评分。Cynergy双波长脉冲染料激光联合局部封闭治疗增生性瘢痕，在VSS、VAS评分方面也取得了较单独局部封闭治疗组更显著的疗效，但两组疗法在不良反应发生率方面差异并无统计学意义[60]。同时，激光联合5-FU较单独使用5-FU治疗也表现出了更好的疗效。Tawfik等[61]应用点阵Er:YAG激光联合5-FU治疗严重增生性瘢痕时发现，联合组较单独5-FU治疗组疗效更优，尤其在柔韧性和瘢痕厚度改善方面。Lee等[62]联合595 nm PDL激光和A型肉毒毒素注射治疗面部创伤后瘢痕，取得了满意的治疗效果，治疗过程中的轻度疼痛也在治疗后几天内自行缓解。
3.2 射频、超声辅助药物渗透治疗：除激光外，射频、超声等技术也逐步引入到药物辅助递送系统并应用于瘢痕的治疗中。与点阵激光相似的是，FMRT通过在皮肤表面极小距离处激发的等离子体火花，在皮肤表面产生陨石坑样的微损伤区域，促进药物的均匀分布，诱导真皮重塑和成熟。同时，超声技术可进一步促进局部抗瘢痕药物渗入真皮层，通过超声波的作用增加机械声压，加强药物传递效能[63]。
Issa等[64]首次报道联合剥脱式点阵射频技术和超声技术治疗增生性瘢痕的临床研究，通过射频技术在皮肤表面创建微孔道，再利用超声波将曲安奈德导入，此方法获得了显著疗效，且无明显副作用，为治疗瘢痕提供了一种新的治疗手段。Trelles等[65]在治疗痤疮瘢痕的过程中，使用剥脱式FMRT及超声等手段促进药物经皮渗透治疗，治疗后痤疮瘢痕改善明显，与激光治疗相比，射频技术可以取得相似的治疗效果，且避免了激光治疗导致的长期红斑和炎症后色素沉着等不良反应。不过射频技术联合超声手段用于瘢痕治疗的临床研究样本量小，随访时间短，其远期疗效及安全性还需更大样本的临床研究进行证实。
病理性瘢痕的发病机制尚未完全明确，目前尚无某种治疗方法能达到治愈瘢痕的效果，综合治疗、早期治疗及个体化治疗是目前临床采用的较为完善的瘢痕治疗方向。其中，药物治疗简便易行，疗效确切，是病理性瘢痕治疗的重要手段，其作用机理也从细胞、分子学水平得到证实，并在临床使用中安全有效。然而，由于各类药物存在不同程度的副作用，局部药物注射主要适用于小面积增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，对于大面积瘢痕只能采用外敷药膏治疗，但药物渗透有限，临床效果不佳。因此，为进一步提高药物在瘢痕中的渗透，激光及射频技术逐渐被引入辅助药物透皮渗入，通过微孔道的形成促进药物局部吸收，提高药物的有效利用度。大量临床试验证实激光及射频技术联合药物治疗优于药物单独应用。此种方法的疗效虽然较为确切，但其安全性及患者耐受性仍有待于大量临床研究验证。
随着基础研究的逐渐深入，我们对瘢痕形成机制的认识将进一步提高，相信在未来会有更多的新药物、新技术被开发出来用于病理性瘢痕的治疗，使瘢痕不再是医学界无法攻克的难题。
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