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白玛央金 格桑罗布 达娃次仁 李静 伍满燕
1 西藏自治区人民医院心血管内科 西藏拉萨 850000
2 北京大学人民医院心血管内科 北京 100044
全球约有1.4 亿人口生活在海拔＞2500 米的高原地区。低压、低氧、低温和干燥是高原独特的环境特点，且随着海拔的升高，气压、温度和湿度逐渐降低，人体肺泡内氧分压也随之降低[1]。尽管如此，绝大部分长期居住高原的人能够进行与生活在海平面的人相似甚至更剧烈的体力活动。这种现象被认为是由于机体为满足组织细胞的供氧而进化发展出一套高效利用代谢氧气的适应机制[2]。高原地区健康人的心血管系统具有重要的生理和解剖学特征，如肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）、右心室肥厚（right ventricular hypertrophy,RVH）和肺动脉远端平滑肌细胞增生。本文主要对高原低氧环境下心血管系统的适应性改变及其机制进行综述。
在急性高原暴露时，心率（heart rate,HR）升高是心血管系统的最早反应之一。国内近期的一项大样本研究纳入了139 名短期进藏的健康男性，发现他们在海拔3700 米时的HR 比海拔500 米时的HR 平均增加了20.44 次/分[3]。在慢性高原暴露时，副交感神经活性增强导致最大HR 下降，运动时的HR 变化也减小[4]。但是，对于静息时HR 变化的数据是相互矛盾的，有的研究发现随着环境适应HR 逐渐恢复至正常，另一些研究则认为HR 保持略微升高[5]。HR 随海拔的变化在性别之间无明显差异。老年人表现出对高原的适应能力和心血管反应性下降，意味着年龄可能会减缓HR 的升高。最近，海拔模拟的实现使研究人员能够观察高原不同环境成分（如缺氧和低压）是如何影响HR 的。其中一项研究发现，与常压缺氧相比，低压缺氧使运动后的静息HR 提高了50%[6]，提示高原环境中的低压和缺氧成分对我们的生理反应都有影响。
高原暴露导致HR 升高的机制（特别是在运动时）尚未完全被阐明。毫无疑问，交感活性和循环儿茶酚胺的增加对静息HR 的升高起着重要作用。尽管有研究报道预先应用β 受体阻滞剂可以抑制高原暴露引起的HR 升高[7]，但另一些研究表明，只有同时阻断交感神经和迷走神经活性才能完全克服缺氧诱导的静息HR 升高[8]。因此，迷走神经功能低下和交感神经活性增强可能都是静息时HR 随海拔升高的原因。在缺氧环境中，迷走神经功能低下在运动诱发的心动过速中起着更为重要的作用。单纯应用普萘洛尔对高原运动诱发的心动过速没有影响，同时阻断β 肾上腺素能受体和毒蕈碱受体（一种逆转静息时缺氧性心动过速的联合疗法）也只能部分逆转HR 升高，表明还有其他因素在起作用[8]。同一研究表明，心脏α 肾上腺素能受体可能对升高的循环儿茶酚胺水平作出反应以调节高原暴露引起的HR 变化。以往的动物研究也表明，肺牵张感受器可能在缺氧环境中起到调节HR的作用，尽管其机制尚不清楚，可能只是通过增加交感神经活性。以上两种可能机制都需要进一步研究，特别是心脏α 肾上腺素能受体在缺氧时HR 调节中的作用。内皮素-1（ET-1）在高原的HR 调节中也可能起作用。众所周知，ET-1 受体作为一种强效的血管收缩肽，在心肌细胞中表达。心肌细胞中ET-1b 型受体的激活可以刺激肌浆网钙离子的渗漏，产生正性肌力和正性变时效应[9]。
高原低氧环境下血压（blood pressure,BP）的改变，多项研究取得了相对一致的结果：急性高原暴露时，缺氧性血管舒张使收缩压（systolic blood pressure,SBP）降低，但很快（在几个小时内）被交感活性增强导致的血管收缩抵消，甚至使SBP 高于海平面的水平[10]。慢性高原暴露时，SBP 明显升高。一项对46 名健康人进行的试验发现，即使暴露在2035 米的环境中，24 小时动态血压也明显升高[11]。这一海拔高度是那些心血管疾病患者很容易达到的，可能有着重要的临床应用。长期间歇性高原暴露对BP 无长期影响[12]。轻度高血压患者的舒张压（diastolic blood pressure,DBP）在高原和海平面之间没有变化[13]。但是，高血压患者对高原运动的血压反应增强。
尽管SBP 的升高与血浆去甲肾上腺素浓度呈线性相关，表明交感神经活性在这种反应中的重要性。但是，与HR 相似，同时阻断α 肾上腺素能受体和β 肾上腺素能受体不能完全逆转BP 的升高，意味着还有其他机制参与其中[14]。可能包括代偿性红细胞增多症导致的血容量增加，以及肾素-血管紧张素系统的作用。一些研究和荟萃分析忽视了海拔高度对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的影响以及由此对BP 带来的变化。相关的早期研究表明，血浆肾素、醛固酮和血管紧张素II 水平在急性高原暴露后锐减，但随着环境适应逐渐上升到正常水平[15]。此外，肾素和醛固酮的活性也降低。RAAS 系统中的这些成分的浓度和活性下降的机制尚不清楚，因为在高原地区观察到的交感神经活性增强伴随着肾动脉收缩，理论上会增加血浆肾素水平。β 肾上腺素能机制不能解释这种变化。血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）的水平在缺氧环境中也有其特殊性。一项研究表明，急性高原暴露会导致外周ACE 升高[16]。虽然多份研究报告指出经肺ACE 活性降低[17]，但RAAS 在高原地区BP 调节中的真正作用尚需进一步研究来充分揭示。然而，众所周知，RAAS 抑制剂是一种控制高原BP 升高的实用方法，只是不如在海平面那样有效[18]。控制交感神经活性可能对高原BP 升高更有效[19]。
肺动脉压力（pulmonary arterial pressure,PAP）上升是高原暴露引起肺循环改变的重要特点。早期采用右心导管评估PAP 的系列研究表明，PAP、动脉血氧饱和度（SaO2）与海拔高度成反向抛物线关系，在海拔3000 米以上时发生显著变化，由2000 米的15mmHg 上升到4540 米的28±11mmHg[2]。但是，这种增长在不同人群之间存在较大的变异性，例如，科罗拉多州莱德维尔（海拔3100 米）的世居者和移居者有着出乎意料的高PAP 值，而西藏拉萨（海拔3658 米）的世居藏民却有着与严重低SaO2不匹配的正常PAP值。这种偏离现象被认为与拉萨的世居藏族有着最古老的高原祖先，经历了数千万年的自然选择之后对高原的适应能力更强有关。
急性高原暴露使肺血管平滑肌细胞的氧敏感钾离子通道关闭，随后去极化导致钙内流以及平滑肌收缩，肺血管收缩是急性PH 发生的病理基础[20]。慢性高原暴露导致肺血管重塑是慢性PH 发生的病理基础，也是高原性心脏病（high altitude heart disease,HAHD）产生的重要环节。高原缺氧性肺动脉重构改变是一系列细胞和分子参与的复杂过程[21]，主要包括以下几个方面：①长期的低氧刺激，肺血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转化，高度增殖使肺血管中膜明显增厚，导致管腔狭窄。②缺氧导致肺血管内皮细胞损伤，引起肺血管内皮细胞功能紊乱，异常分泌及表达多种内皮依赖性生物活性物质和各种生长因子。其中，ET-1 为内皮依赖性缩血管因子的主要代表，可直接作用于肺血管平滑肌细胞，使肺血管收缩，也可以作为一种强烈的促进内皮细胞增殖的启动生长因子及推动生长因子，使肺血管平滑肌细胞增殖，导致血管壁的增生和狭窄，使肺血管阻力增加，促进PH 形成[22]。③缺氧导致肺血管外膜成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。近年来，炎症反应在缺氧性肺血管收缩和重塑中的作用也越来越明显，也越来越受到重视。急性缺氧时白细胞募集以及循环中单核细胞和巨噬细胞的数量增加[23]，而巨噬细胞的浸润会导致慢性和无法解决的炎症，从而促进持续的血管重构[24]。
4.1 心输出量和每搏量
在较早的一项研究中，给予24 位志愿者吸入FiO212%，PO2约40mmHg 的低氧后心HR 增加约18%，采用右心导管检测的每搏量（stroke volume,SV）没有明显改变，每分钟的心输出量（cardiac output,CO）增加了22%[25]。因此，大部分学者们认为人体在急性高原暴露时，心脏主要通过增加HR 的方式提高每分钟CO 的适应性改变，而SV 没有变化。实际上，目前关于SV 在CO 增加中的作用仍没有定论，相关研究的结果各不相同，样本量小是不一致的主要原因。近期国内的一项大样本研究纳入139 名短期进藏的健康男性，采用多普勒超声心动图评估的SV 从海拔500 米的64.56mL 增加至海拔3700 米的68.09mL。他们推测SV 增加的可能原因是由于血管系统交感神经活性增强引起的静脉回流增加。随着对高原环境的逐渐适应，SV 慢性降低，CO 恢复到正常生理水平[26]。在适应期间，射血分数得以保留甚至有所增加，排除了其对SV降低的影响。目前认为，高原适应期SV 的下降的原因很可能是心室充盈发生改变[27]。尽管适应期红细胞增多可以使血容量增加，但由此增加的静脉回流和CO会被组织的血管化所抵消，使静脉回流恢复至正常水平。
随着慢性高原暴露，可达到的最大CO 降低[28]，其主要理论依据是肌肉功能在高原是下降的，限制了它增加血流的需要；
另一种理论依据是低氧血症导致心肌功能下降。尽管这一理论得到了体外实验的支持，但体内实验表明，心肌功能可在海拔5000 米的高度得以维持。然而，用常压缺氧和低压缺氧来模拟CO 变化可能不能代表真正的高原变化。Boos 等人发现，尽管模拟的环境与静息时的真实海拔高度之间没有显著变化，但这些差异在运动后开始显现[29]。
4.2 心脏功能
人体在急性高原暴露后，超声评估的PAP 可以迅速增加至20-25mmHg，伴有左、右心室收缩和舒张功能减低，以右心和舒张功能的变化更显著[30]。同一研究团队采用组织多普勒超声技术评估慢性高原暴露时的右心功能改变，发现三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、三尖瓣环收缩峰速度（RV-S’）、做功指数（Tei 指数）均下降，提示右心室收缩功能减低；
三尖瓣环e/a 比值下降，提示右心室舒张功能同样减低。然而，Stembridge 等人采用超声的斑点追踪技术评估右心功能，却发现高原健康组与平原健康组的右心室舒张功能无明显差异，但高原健康组的右室长轴应变率减低，提示早期的右心室收缩功能受损[31]。此外，另一项研究同时采用有创和无创的方式评估右心功能，发现超声心动图提示高原健康组的右心室收缩功能减低，但右心漂浮导管测量的右心室收缩指数未见明显下降[32]。总的来说，基于目前的文献，高原世居者右心室舒张功能下降得到了相对一致的结果，而收缩功能根据采取的评估手段不同，结果有所差异。相对于右心系统，左心系统相关的研究相对较少且评估指标较粗糙，结论的争议更大。有研究采用多普勒超声检测左心功能后发现急性高原暴露可引起CO 增加、左心室收缩功能增强。亦有研究采用三维斑点追踪技术评估左心功能，发现平原健康志愿者进入高原后短时间内的左室射血分数（LVEF）以及左室长轴、短轴应变均未见明显改变，提示左心功能在急性高原暴露时得以保留[33]。慢性高原暴露时，一项纳入11 名久居高原的夏尔巴人和9 名健康平原人的研究表明，超声心动图检测的高原健康组的左心室舒张功能降低，收缩功能得以保留[34]。这些心功能的变化可以用PAP 增加、交感神经系统激活和右心室功能对后负荷和低血容量的动态适应的共同作用解释。
综上所述，心血管系统作为体内运输、传递氧的重要系统，在急性和慢性高原暴露的调节中发挥了重要作用。尽管相关研究的样本量小且评估手段不同，所得结果不甚一致。一般而言，急性高原暴露时，机体主要通过升高HR、BP、SV、CO等生理变化适应缺氧；
在慢性高原暴露时，人体心血管系统也表现出不同的适应特征，以PH 和右心室收缩、舒张功能减退最常见。
了解心血管系统的高原适应特点对于急、慢性高原病的发生、发展及病理生理过程具有重要意义。
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