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武传欣 李建英 董洪哲
造影剂肾病(Contrast-Induced Nephropathy,CIN)是指血管(静脉或动脉)内应用造影剂后导致的急性肾损伤(AKI)，目前应用最广泛的是2011年欧洲泌尿放疗协会造影剂安全委员会提出的概念:造影剂(CM)使用3 d以内血清肌酸酐升高至少25%或44 μmol/L，并排除其他导致肾损伤的病因[1]。CIN是医源性肾损害的第三大原因，仅次于肾灌注不足和肾毒性药物导致的急性肾衰竭，约占住院患者全部急性肾损伤的11%[2]。本文就近年来CIN的中西医防治进展方面作一综述，为CIN的诊治提供新参考。
1.1 肾脏血流动力学改变及肾髓质缺血缺氧CM进入肾脏血管时，肾脏血流经过短暂扩张后持续剧烈收缩，发生肾髓质“盗血”现象，由于肾髓质对缺血缺氧尤为敏感，在血流量减少时肾髓质血供更易受到影响；
CM在肾小管内自由滤过时，细胞外液渗透压增加，致密斑感知渗透压变化后引发球管反馈，使入球小动脉收缩，同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，最终引发AKI。另外CIN的发生与内皮素、腺苷、一氧化氮(NO)等有关系，CM可增加内皮素、腺苷等血管收缩因子的释放，抑制NO的等血管舒张因子的作用[3]。
1.2 CM对肾小管的直接毒性作用CM对肾小管细胞的直接毒性作用主要包括空泡形成，线粒体功能改变甚至凋亡。CM具有高渗透、高黏滞等特点，在肾小管内引起高渗状态，可直接损伤肾小管内皮细胞，导致内质网应激，细胞溶质Ca2+积聚，溶酶体破裂，组织蛋白酶释放等最终导致肾小管上皮细胞DNA损伤[4]，其病理特征为近曲小管上皮细胞发生空泡样改变、细胞极性紊乱甚至凋亡；
CM损伤肾小管细胞线粒体膜，细胞色素C释放，破坏质膜完整性。
1.3 氧化应激氧化应激亦参与的CIN的发生。CM可降低肾小管上皮细胞的生物活性、增加脂质过氧化反应、促进氧自由基(ROS)的产生，ROS对DNA和蛋白质造成直接损伤，同时活性氧可清除NO，减弱其舒血管效应。同时进一步氧化应激，产生更多的活性氧类，形成恶性循环[5]。
血清肌酐(Scr)是目前评价肾功能应用最广泛的指标，但由于Scr通常在肾小球滤过率(GFR)≤50%时才会超过正常值，故目前认为采用Scr诊断CIN可能会延误病情。
肾脏是Cys C代谢的唯一器官，是一种可以理想地反映肾小球滤过功能的内源性标记物，与GFR相关性良好[6]。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)是一新型的脂笼蛋白，在受损的上皮细胞中显著表达[7]。王钊华等[8]在一项研究中证实了在急性肾损伤的早期NGAL即明显升高。尿液中肾损伤分子-1(KIM-1)在正常的肾组织中表达轻微，但在缺血缺氧时在肾小管近段呈高度表达，因此监测尿中KIM-1水平可间接判断肾损伤情况。KAI等[9]研究结果显示，术前氨基末端脑钠尿肽(NT-proBNP)水平是CIN和长期病死率的重要且独立的预测指标，行择期PCI术的老年患者建议术前查NT-proBNP水平，且预测CIN的最佳临界点为1133 pg/ml。
其他生物学标志物如白介素-6、白介素-8、白介素-18、超敏C反应蛋白、肝脏型尿脂肪酸结合蛋白等在CIN的早期诊断中均具有良好的应用前景。
使用CM患者应监测肾功能，避免使用肾毒性药物，目前CIN尚无标准的治疗措施，严重者需透析治疗，预防是降低CIN发病率的重要手段。
3.1 评估CIN发生风险对患者进行风险性评估，明确高危因素十分重要。对比剂肾病中国专家共识提出分层、水化、限量、等渗4个预防CIN的原则[10]。目前应用于临床的风险预测评分模型有Mehran评分、CHA2DS2-VASc评分及Chen评分。其中最广泛应用的有Mehran评分，一项中国的回顾性研究显示[11]，随着Mehran评分的危险分数升高，CIN发病率随之升高。
3.2 控制造影剂的类型和剂量目前临床上较多采用非离子型等渗CM，国外一项研究中，接受低渗型CM和等渗型CM的2组患者中，CIN发生率没有差异[12]。中国共识指出，应在满足成像/诊断的前提下，使用最小剂量的碘对比剂[13]。碘对比剂的最大使用剂量可参考Cigarroa计算公式：[5 ml×体质量(kg)/ 血清肌酐(mg/dl)](不超过300 ml)[14]。
3.3 充分水化治疗水化具有安全、有效、经济等特点，是目前公认的CIN的防治手段。水化机制可解释为：通过增加血容量从而增加肾血流灌注量，减轻肾脏缺血性损伤；
抑制球管反馈，降低造影剂浓度；
降低肾小管内造影剂浓度，降低毒性作用。Solomon等[15]关于口服水化的观点提示，使用造影剂的患者在进行静脉水化治疗的基础上，应考虑将口服液作为补充治疗。
既往研究前腺素可通过舒张血管保护肾功能，一项随机对照研究中观察了前列地尔的作用，结果发现水化的基础上加用前列地尔可能预防低危患者CIN的发生[16]。另有一项Meta分析[17]表明，在使用低渗CM的患者中，与静脉注射生理盐水相比，使用N-乙酰半胱氨酸加静脉注射生理盐水和使用他汀类药物加N-乙酰半胱氨酸加静脉注射生理盐水可显著降低CIN发生率。
3.4 口服药物治疗抗氧化剂治疗的目的是减轻CM对肾小管的毒性作用或清除由于缺血缺氧性损伤诱导释放的氧自由基。N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有抗氧化的作用，Baskurt等[18]的一项随机对照研究中显示，行冠状动脉造影术的患者[eGFR在30～60 ml/(min·1.73 m2)]中，除生理盐水外，口服NAC+茶碱在预防CIN同样具有良好的疗效。目前发现他汀类药物可降低氧化应激、降低炎症反应，从而保护肾功能。He等[19]的一项动物实验研究提示，阿托伐他汀可以上调 Hsp27在体内和体外表达以预防CM诱导肾小管细胞凋亡，最终预防CIN的发生。其他可能有效的药物有维生素C、维生素E、曲美他嗪、普罗布考、氨茶碱、前列地尔等。
3.5 血液净化血液净化可有效清除60%～90%CM，由于其费用较高且易出现多种并发症，目前指南不推荐对高危患者采用血液过滤方式清除CM。
4.1 CIN的中医认识中医学无与CIN相对应的病名，根据CIN的临床表现，将其归属于“水肿”“癃闭”“关格”“肾风”等疾病范畴。龚学忠[20]认为此病病机为毒瘀互结。病性为本虚标实，以“脾肾亏虚”为本，“瘀毒”“湿浊”为标。行PCI术者素体亏虚，无力布散津液，运行气血无权，水湿、瘀血等病理产物蓄积过多转化为毒，又复受造影剂侵袭，脏腑功能失调，则进一步影响气血津液输布，水湿瘀毒阻滞肾络，最终会发为“癃闭”“关格”。治疗应在遵循扶正祛邪总治则的基础上，根据不同病机采用不同的治法和方药：针对湿热浊毒为主，治以宣肺解毒，利湿消肿；
瘀血为主者，治以活血化瘀；
久虚者，治以温阳补肾行气利水。
4.2 中成药治疗CIN王忠良等[21]运用丹红注射液干预CM肾损害患者1周，发现丹红注射液可降低血清SCr、CysC水平，减少尿微量白蛋白、β2-微球蛋白，并且能促进肾功能恢复，减轻肾小管损伤。现代药理学表明丹红注射液可通过下调细胞间黏附分子-1表达，减轻炎症反应对移植肾的损伤[22]。有研究显示，尿毒清颗粒可减轻炎性反应，降低动脉内使用对比剂3 d后Scr的最高值和CIN发生率，对CIN有一定的预防作用[23，24]。杨军等[25]研究发现，丹参川芎嗪注射液可降低心肾综合征模型组大鼠血清Scr、BUN、BNP水平，减轻肾脏组织病理损伤，且呈剂量相关性。漆映辉等[26]的研究表明，黄芪注射液干预治疗可明显抑制慢性肾脏病患者注射CM后尿中NGAL、KIM-1及SCr等肾功能指标的上升，但未观察到在降低 CIN 发病率方面有明显优势。
4.3 经方治疗CIN玄进等[27]研究五苓散对冠心病患者PCI术后CIN发生率的影响，发现五苓散可改善肾功能，减轻肾损伤，降低CIN发生率。范丽等[28]观察补肾活血方治疗对比剂诱导的急性肾损伤患者243例，发现观察组外周血Cys C、BUN、Scr、肿瘤坏死因子-α、C-反应蛋白、白介素-6、KIM-1和NGAL均低于对照组，说明补肾活血方能有效降低氧化应激和炎性反应, 以减轻肾功能损伤。
4.4 单味中药及其有效成分治疗CIN甘草酸苷提取于传统中药材甘草中，在肾脏保护方面，甘草酸可降低FSGS大鼠尿蛋白水平，改善胆固醇代谢，并降低肾组织病理损伤[29]。有研究显示，甘草酸可抑制CIN大鼠巨噬细胞来源外泌体上调，从而减轻肾小管上皮细胞凋亡和炎症反应[30]。龚学忠等[31]研究发现，制大黄-川芎药对可抑制剂CIN大鼠肾小管上皮细胞凋亡，减轻氧化应激损伤，验证了该药对可能通过抑制核因子E2相关因子/血红素加氧酶-1通路(Nrf2/HO-1)活化起到保护大鼠肾功能的作用。冬虫夏草味甘性温，具有补益肺肾、填精益髓之功效。现代药理研究表明，冬虫夏草具有抗氧化、抗炎、调节免疫、抗纤维化等作用。研究显示，冬虫夏草可改善糖尿病大鼠CIN后肾组织损伤程度，增强肾功能，且呈剂量相关性，推测冬虫夏草可通过抗氧化、抗凋亡、抑制过氧化反应等途径对CIN大鼠发挥保护作用[32]。
综上所述，CIN在一般人群中发病率较低，但在合并慢性肾功能不全及其他危险因素的患者中发生率明显增加，从而增加肾脏及心血管不良事件发生率，降低患者生存质量。CIN发病机制多样化，主要与肾脏血流动力学改变、CM对肾脏的毒性作用以及氧化应激等有关。目前，西医主要有术后水化、监测肾功能、避免合用肾毒性药物、维持有效血容量等非特异性治疗，但CIN高危人群的防治效果不佳。中医药可缓解CIN患者症状，减轻肾损害，根据CIN毒瘀互结的病机特点，中医治法主要有解毒化瘀、扶正祛邪，同时兼顾脾胃、肺肾、心肾等。有关CIN的研究主要存在以下问题：治疗药物作用靶点不明确，对此病细胞分子生物水平的微观研究待加强；
临床研究样本偏少，缺乏大样本实验；
对中药及其有效成分研究不足，作用机制方面研究欠深入等，需要结合临床开展进一步的深入研究，发现更多确切证据，为CIN的防治提供新的方法。
