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陈洪波, 王嫄嫄, 李 静, 曹亚冰, 李正川
(河北省邢台市第三医院, 1. 心血管内科, 2. 消化老年病科, 3. 内分泌血液科, 河北 邢台, 054000)
中国冠心病、脑血管病和房颤的发生率越来越高，心血管病位居死亡原因的首位[1]。抗栓治疗包括抗血小板疗法和抗凝疗法，作为防治心脑血管病的重要手段，已在临床广泛普及。出血是长期口服抗栓药物主要的并发症，其中以上消化道出血(UGIB)比较常见，一项关于稳定型冠心病患者的研究[2]显示, 4 184例患者随访2年严重出血的年发生率为0.6%, 其中54.9%为消化道出血。抗栓药物并发UGIB有一定特殊性，停用抗栓药可能导致新发血栓事件，增大死亡风险，是需紧急处理的临床急危重症，治疗上也常涉及多学科协作。因此，如何准确而迅速地明确病因、评估病情显得尤其重要。本研究口服抗栓药物并发非静脉曲张性上消化道出血(NVUGIB)患者的临床资料进行回顾性分析，探讨抗血小板药物和抗凝药物治疗并发NVUGIB患者的临床特征和病因构成，现报告如下。
1.1 一般资料
选择2013年1月—2020年12月在河北省邢台市第三医院消化内科、心内科、神经内科和急诊科住院的535例口服抗栓药物并发NVUGIB的患者为研究对象。入选标准: ① 有呕血、黑便和(或)血容量不足的临床表现者; ② 实验室检查呕吐物或大便潜血试验结果呈阳性，伴或不伴贫血者; ③ 入院前口服至少1种抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛)或1种抗凝药物(华法林、达比加群酯、利伐沙班)者。排除标准: ① 胃底食管静脉曲张所致UGIB者; ② 口腔、鼻腔、咽喉、呼吸道及下消化道出血者; ③ 进食动物血、肉制品和药物(如铁、铋剂等)引起的黑便者; ④ 同时联合口服抗血小板和抗凝药物者。
1.2 方法
通过病历查阅收集患者的临床资料，包括年龄、性别、合并基础疾病、口服抗栓药物类型、临床症状、既往消化系统及UGIB病史、是否合用质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂(H2RA)、幽门螺杆菌(Hp)检查结果、内镜或消化系统影像诊断结果等。根据口服抗栓药物种类不同，将其分为抗血小板组和抗凝组。抗血小板组纳入362例，其中单独口服阿司匹林147例，单服口服氯吡格雷15例，口服阿司匹林和氯吡格雷157例，口服阿司匹林和替格瑞洛43例; 抗凝组纳入173例，其中口服华法林93例，口服达比加群酯61例，口服利伐沙班19例。
1.3 统计学方法
应用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较
535例患者中，男352例，女183例; 平均年龄(64.5±11.9)岁。抗血小板组362例患者中，男251例，女111例; 年龄32～91岁，平均(64.2±12.2)岁，患病高峰年龄70～79岁。抗凝组173例患者中，男101例，女72例; 抗凝组年龄33～88岁，平均年龄(65.2±11.4)岁，患病高峰年龄60～69岁, 2组年龄比较，差异无统计学意义(P=0.357)。抗血小板组男性占比高于抗凝组，差异有统计学意义(P=0.012)。
抗血小板组合并冠心病、高血压、糖尿病患者的占比高于抗凝组，合并房颤、心脏瓣膜病、肺栓塞或深静脉血栓的患者占比低于抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组合并脑血管病患者占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。抗血小板组口服药物1个月内发生NVUGIB患者的占比高于抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组口服抗栓药物1个月～1年、1年后发生NVUGIB的患者占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。抗血小板组出现胸闷、胸痛症状患者的占比高于抗凝组，腹痛症状患者的占比低于抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组心慌和气短、乏力和疲倦、头晕和意识障碍症状及无症状的患者占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者既往有消化道系统病史、UGIB史患者的占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。抗血小板组使用抑酸药物患者的占比和Hp感染率高于抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。
表1 2组患者临床资料比较[n(%)]
2.2 病因构成
抗血小板组NVUGIB的常见病因: 消化性溃疡189例(52.2%)[十二指肠溃疡81例(22.4%), 胃溃疡96例(26.5%), 复合溃疡12例(3.3%)], 急性胃黏膜病变116例(32.0%), 恶性肿瘤35例(9.7%)[胃恶性肿瘤33例(9.1%), 食管癌2例(0.6%)]。少见病因: 残胃吻合口炎3例(0.8%), 贲门撕裂2例(0.6%), 胆汁反流性胃炎2例(0.6%), 胃息肉2例(0.6%), 胆道出血1例(0.3%), 病因不明12例(3.3%)。
抗凝组NVUGIB的常见病因: 消化性溃疡93例(53.8%)[十二指肠溃疡57例(32.9%), 胃溃疡31例(17.9%), 复合溃疡5例(2.9%)], 急性胃黏膜病变40例(23.1%), 恶性肿瘤29例(16.8%)[包括胃恶性肿瘤27例(15.6%), 食管癌2例(1.2%)]; 少见病因: 残胃吻合口炎2例(1.2%), 贲门撕裂1例(0.6%), 胃息肉1例(0.6%), 病因不明7例(4.0%)。
抗血小板组与抗凝组NVUGIB的病因均以消化性溃疡最为多见。抗血小板组胃溃疡病因患者占比高于抗凝组，十二指肠溃疡病因患者占比低于抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组复合溃疡和消化性溃疡病因患者占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组第2位的病因均是急性胃黏膜病变，抗血小板组急性胃黏膜病变病因患者占比高于抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05)。恶性肿瘤是2组患者的第3位病因，抗凝组恶性肿瘤病因患者占比高于抗血小板组，差异有统计学意义(P<0.05), 2组少见和不明原因出血患者占比比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。
表2 2组患者NVUGIB病因比较[n(%)]
抗血小板与抗凝的作用机制不同，其适用的疾病类型也不相同。抗血小板药物抑制血小板的黏附、聚集以及释放功能，主要应用于防治动脉粥样硬化、不稳定性斑块破裂所诱发的血栓形成，临床上常用的主要有阿司匹林和氯吡格雷。替格瑞洛是近年新型的强效抗血小板药物，其疗效优于氯吡格雷，但消化道出血风险也相应升高[3]。抗凝药物通过影响部分凝血因子的功能以阻止血液凝固级联瀑布反应，主要用于防治静脉系统、心腔内的血栓形成，这类药物主要有传统的抗凝药华法林和近年在非瓣膜病房颤治疗领域使用较多的新型口服抗凝药，如达比加群酯、利伐沙班等。新型口服抗凝药物是否增大消化道出血风险仍有争议，一项回顾性队列研究[4]提示，新型口服抗凝药可能增大消化道出血风险。也有研究[5]认为，新型口服抗凝药的消化道出血风险与华法林相当，但对于75岁以上患者该风险或高于华法林。一项针对亚洲房颤患者的荟萃分析[6]认为，新型口服抗凝药与华法林相比可降低消化道出血风险。本研究将NVUGIB患者按使用抗栓药物不同进行分组，由于药物作用靶点不同，2组合并的基础疾病谱有明显差异，抗血小板组合并冠心病、高血压、糖尿病的患者占比较高，抗凝心房颤动、心脏瓣膜病、肺栓塞或深静脉血栓患者占比较高。
年龄大是UGIB的危险因素。本研究纳入的患者平均年龄(64.5±11.9)岁, 2组年龄比较无明显差异，但均高于既往2012—2013年UGIB流行病学调查的(51.4±18.2)岁[7]。分析原因: ① 临床上需口服抗栓药物者常为患有心脑血管疾病的老年人群; ② 老年患者全身动脉硬化、微循环障碍者多见，易发生胃肠黏膜缺血，合并心力衰竭时易发生胃肠淤血，均可导致胃肠黏膜屏障破坏、损伤、溃烂、出血; ③ 老年高龄患者合并症较多，包括感染、心力衰竭、心肌梗死等疾病，发生应激性消化道出血的风险较大[8]; ④ 老年患者中，消化道肿瘤发生率高于中青年人群。UGIB的发生也与性别有关，流行病学研究[9]发现，男性发病率普遍高于女性。本研究同样证实，男性口服抗栓药物并发UGIB的发生率高于女性，特别是抗血小板组男性占比高于抗凝组，分析原因为抗血小板组中冠心病患者占比高，而冠心病患者中以男性多见。
本研究发现，抗血小板组UGIB常发生于口服药物1年之内，特别是其1个月内发生率高于抗凝组，与急性冠状动脉综合征、冠状动脉支架术后需双联抗血小板治疗1年有关，双联抗血小板可增大UGIB风险[10]。除黑便与呕血外，患者的临床症状常与所合并疾病有关，主要包括胸闷和胸痛、心慌和气短、乏力和疲倦、头晕和意识障碍、腹痛等，也有部分患者无临床症状，复查时因化验血红蛋白下降或大便潜血阳性而被发现。本研究抗血小板组出现胸闷和胸痛症状的患者占比高于抗凝组。抗血小板组出现腹痛症状的患者占比低于抗凝组，考虑与抗血小板药物阿司匹林常导致无痛性溃疡有关[11]。研究[12]表明，既往有消化系统病史的患者口服抗栓药物出现消化道损伤的危险性增大，既往有消化道出血史的患者抗栓治疗后再发消化道出血的风险增加3.5倍[13]，口服抑酸药物保护胃黏膜在消化道损伤高危人群中已被推荐[14]。本研究中，抗血小板组既往有消化系统病史者、口服抑酸药物者占比分别为48.3%和30.9%, 抗凝组分别为49.1%和19.7%, 2组既往有消化系统病史者占比均大于口服抑酸药物者，说明临床仍存在抑酸药物使用不足情况，特别是在抗凝治疗人群中更为突出。抗血小板组使用抑酸药物的患者占比高于抗凝组，考虑与部分患者在双联抗血小板治疗期间对胃黏膜的保护更重视有关。Hp感染是消化性溃疡出血的重要危险因素，本研究中，抗血小板组Hp感染率为63.3%, 抗凝组为53.8%, 与既往报道结果[12, 15]相似，说明Hp感染在口服抗栓药物并发NVUGIB患者中较为常见，抗血小板组的Hp感染率高于抗凝组，说明抗血小板治疗合并Hp感染更容易发生消化道出血。故建议长期口服抗血小板及使用抗凝药物治疗的患者均应检测Hp感染情况，若有Hp感染应予以根除。
本研究发现，无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，发生NVUGIB的最常见病因仍是消化性溃疡, 2组消化性溃疡类型有明显差异，抗凝组以十二指肠溃疡多见，而抗血小板组以胃溃疡多见，分析原因: ① 胃溃疡与十二指肠溃疡发生机制不同，胃溃疡常与胃酸、药物或Hp等因素有关，而十二指肠溃疡主要由防御、修复因素减弱所致[16]; ② 抗血小板药物阿司匹林属于非甾体抗炎药(NSAIDs)类药物，其弱酸性可直接刺激胃黏膜，同时间接抑制环氧化酶(COX-1、COX-2)活性，诱导白三烯释放等导致胃黏膜损伤; ③ 抗血小板药物氯吡格雷和替格瑞洛不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，阻碍新生血管生成，从而影响胃黏膜愈合，加重已存在的胃肠道黏膜损伤[11]; ④ 抗血小板组Hp感染率高于抗凝组，Hp感染可加重阿司匹林引起的胃黏膜损伤。急性胃黏膜病变在2组中均是第2位病因，抗血小板组因急性胃黏膜病变出血的发生率高于抗凝组，说明抗血小板药物以损伤胃黏膜为主，抗凝治疗并发消化道出血的原因可能更多在于消化系统疾病本身。恶性肿瘤是2组占第3位的病因，抗凝组恶性肿瘤引发出血的发生率高于抗血小板组，原因为老年患者恶性肿瘤发病率高，恶性肿瘤在生长和侵袭过程中常伴有黏膜膜破坏和微出血，抗凝药物抑制凝血系统使出血增多而在临床被发现。研究[17]认为，抗凝相关的胃肠道出血可能有助于早期检出胃肠道的恶性病变。
本研究为单中心回顾性研究，入选患者时间跨度较长，新型抗血小板和抗凝药物相关NVUGIB的样本量偏少，可能存在选择偏倚。此外，抗凝组中有部分NVUGIB患者与华法林过量有关，本研究未将新型口服抗凝药、华法林细化区分比较，存在一定缺陷。随着新型口服抗凝药在临床上普及，抗凝治疗相关的NVUGIB必将呈现新的临床特征，需扩大样本量进一步观察研究。
综上所述，长期口服抗栓药物治疗所带来的消化道出血风险应予以充分重视。口服抗栓药物并发NVUGIB以老年男性多见，消化性溃疡、急性胃黏膜病变和恶性肿瘤是主要的病因，抗血小板与抗凝并发NVUGIB患者的基础疾病、服药时间、症状和病因不同，需临床医生区别诊断。对于在抗栓治疗过程中出现胸闷、胸痛、心慌、气短、乏力、疲倦、头晕和意识障碍等症状的患者，应仔细询问有无黑便情况，及时行大便潜血及血常规检查，以便及早发现和诊断消化道出血。抗栓药物的影响使得UGIB的病因构成也发生了改变，服用抗血小板药物者以胃溃疡、急性胃黏膜病因最为多见，服用抗凝药物者以十二指肠溃疡病因多见，并应警惕发生恶性肿瘤的可能性。
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