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李 璐, 王洪霞, 俞立强, 方 琪
(1. 苏州大学附属第一医院 神经内科, 江苏 苏州, 215006;2. 山东省威海市立医院 电生理科, 山东 威海, 264200)
重症监护病房获得性肌无力(ICUAW)增高了ICU内、院内和长期病死率。重症神经肌病(CIPNM)比危重病性多发性神经病(CIP)或危重病性肌病(CIM)更普遍[1]。CIM比CIP有更好的预后[2]。及时识别并治疗ICUAW十分关键。本文就ICUAW相关研究进展进行综述。
ICUAW、CIP或CIM的发病率因年龄、性别、原发疾病和治疗而异。30%～50%的ICU患者可并发CIP或CIM或CIPNM。合并全身炎症反应综合征(SIRS)或败血症的患者10 d内CIP的发生率为70%[3]。急性呼吸窘迫综合征患者合并CIP或CIM的发生率达60%。多器官功能衰竭(≥2个器官)、昏迷、脓毒症休克患者的CIP或CIM的发生率达100%。在ICU停留时间超过7 d的患者，其CIPNM的发生率为49%～77%。几乎所有机械通气超过7d的患者都发生CIPNM[4]。获得性神经肌肉并发症可能会影响患者5年的发病率和病死率[5]。外科ICU中, 56%～74%的患者表现出ICUAW症状[6]。当合并败血症、高血糖、制动、长期机械通气、使用糖皮质激素和神经肌肉阻滞剂、血管活性药物时, ICUAW的风险增大[3]。ICUAW病程长，出院后可持续数年[2]。高达70%的老年ICU患者可能有肌肉萎缩并发症，且病死率较高[7]。
2.1 多器官衰竭
多器官功能衰竭(MOF)是ICUAW最常见的危险因素之一。MOF的主要原因是脓毒症和感染性休克, 70%以上的脓毒症患者发生ICUAW[8]。脓毒症和MOF可导致线粒体功能障碍、呼吸链复合物I活性降低、骨骼肌活检中三磷酸腺苷水平降低[9]、组织中活性氧(ROS)过量以及导致肌肉萎缩。急性胰腺炎、多发伤和无败血症的心脏骤停患者也出现MOF，导致ICUAW。败血症和SIRS与ICUAW相关[8]。危重病严重程度和器官功能障碍评分(SOFA评分)可预测ICUAW。SOFA评分超过7分与ICUAW的发展显著相关。机械通气第4天患者出现较高的急性生理学和慢性健康评估Ⅱ(APACHEⅡ)评分以及SIRS可预测ICUAW[10]。机械通气7 d或7 d以上的患者，器官功能障碍(≥2个)的维持时间可显著预测ICUAW[10]。SIRS持续时间和SOFA评分也可预测ICUAW, 约86%的ICUAW受试者有>3 d的SIRS, 1周累积SOFA评分>45分[11]。
2.2 药物和高血糖
皮质类固醇和神经肌肉阻滞剂等药物与ICUAW之间的作用不一致，皮质类固醇的临床效果取决于时间和剂量，以及由此产生的高血糖症。血糖水平升高使ICUAW风险增加20%, 为一个独立危险因素[10]。神经肌肉阻滞剂(NMBAs)的药物去神经支配可能增加肌肉对皮质激素的敏感性，尚未证明这些药物是CIM或CIP的独立危险因素[10]。
2.3 制动
患者长期卧床，在废用状态下，肌肉质量和体积减少，肌纤维横截面积缩小，肌纤维类型从Ⅰ型变为Ⅱ型。制动导致线粒体功能改变, ROS增加，导致肌肉萎缩和功能障碍[3]。
2.4 其他因素
女性发生ICUAW的可能性是男性的4倍，可能与身体成分、骨骼肌和能量代谢(胰岛素敏感性)的生理差异有关[12]。年龄、生命体征、血细胞计数差异、APACHEⅡ评分(>15分)、格拉斯哥昏迷评分(<10分)、电解质失衡、高乳酸水平、高渗压、血管活性药物和镇静药剂量和持续时间是ICUAW的显著预测因子。ICU住院时间、肠外营养、机械通气时间被确定为风险因素，肠外营养是CIP的独立危险因素，早期肠外营养增加了ICUAW的发生率[13]。CIPNM被认为是机械通气时间延长的主要原因，机械通气时间是CIP特有的危险因素[14]。膈肌无力、损伤和萎缩在机械通气期间迅速发展，并与治疗持续时间显著相关[15]。年龄、ICU前功能状态、共病、无力和健康状况都可能影响ICU后功能状态，这些因素之间的相互作用及其对危重病急性发作、持续性和长期功能的影响仍不清楚。
3.1 离子通道病和运动神经元兴奋性降低
循环因素导致的钠通道失活是ICUAW患者神经和肌膜兴奋性降低的原因[10]。运动神经元兴奋性降低会减少运动单位的募集[16], 从而导致重症患者无力和疲劳。多个组织中存在的通道病使中枢神经系统内神经元兴奋性降低，可能导致先于神经肌肉电衰竭的败血症性脑病，假设如此，一种单一的改善兴奋性的疗法可能会治疗一些电活性组织的衰竭。
3.2 微循坏障碍和生物能衰竭
在感染性休克患者中，微循环变化与线粒体功能障碍、腺苷三磷酸(ATP)耗竭、细胞内抗氧化剂耗竭和一氧化氮(NO)生成有关，表明生物能衰竭是神经肌肉和多器官功能障碍的重要病理生理机制[17]。微循环变化影响灌注和氧气输送，低灌注导致神经元损伤、轴突变性和终末运动轴突的慢性膜去极化。线粒体内稳态不一致的表型结果使蛋白质水解增加和肌肉萎缩，线粒体生物发生的恢复是有利于存活的一个重要因素。
3.3 肌肉萎缩和肌肉功能障碍
肌肉萎缩与炎症、神经内分泌改变及分解代谢增加与合成代谢减少之间不平衡有关[17]。内质网应激诱导的不可逆蛋白受体通路对骨骼肌质量和功能的调节以及炎症、免疫反应都很重要[18]。自噬是维持肌肉纤维完整性的一个因素，受损细胞器和蛋白质的积累导致自噬不足，造成肌肉萎缩。促炎细胞因子在危重症患者中的大量增加可能与ICUAW有关，其可促进骨骼肌萎缩，降低蛋白质含量，缩小肌管直径[19]。
大鼠类固醇去神经支配模型在再现CIM中存在的病理变化和肌肉表型方面做得较好，特征包括: 肌纤维快速萎缩、优先肌球蛋白丢失、肌节紊乱、电兴奋性低。此模型发现静息电位的去极化和钠通道失活的电压依赖性的超极化偏移相结合，导致大鼠肌纤维的不可激活[20], 未检测到不充分自噬和代谢衰竭。该模型优点是易于创建，且研究费用低，缺点是缺乏引起CIM的多种触发因素。因此，该模型在研究和治疗病理机制方面很出色，但在通过治疗CIM触发因素来预防CIM的研究中应谨慎使用。
ICU猪呼吸机通气模型: 实验猪模型与人之间的代谢相似，是CIM动物模型的理想候选。ICU不同触发因素使用机械通气在猪模型上使用，电生理表型发展与CIM中观察到的相似。高分子量和低分子量的热休克蛋白(HSP)都参与保护蛋白质，以应对不同类型的应激[21]。当HSP表达受损时，肌肉功能丧失，HSP表达的肌肉特异性差异是危重ICU患者颅面部肌肉(咀嚼肌)保留的一个因素。机械通气时的肌浆网RyR受体重塑、静息时异常肌浆网钙离子(Ca2+)渗漏，会导致严重的呼吸机诱导的膈肌功能障碍[22]。目前，猪通气模型研究未能说明ICUAW的分子特征，猪呼吸机通气模型更适用于反映儿科CIM。
啮齿动物ICU模型: 啮齿动物ICU模型可替代猪模型，是研究肌肉疾病和衰老的较好模型[23]。但小型啮齿动物的长期机械通气仅限于24 h以内的观察期。大鼠ICU模型中，肢体肌肉轻度被动机械负荷，可改善肌纤维萎缩，为机械通气和制动ICU患者早期活动的积极影响提供了分子和细胞机制，有力支持了制动ICU患者的强化物理治疗。大鼠ICU模型为研究其他因素(除败血症、类固醇)、干预策略对肌肉功能的影响提供了机会。大鼠和猪ICU模型24 h监测生命体征最适合模拟CIM的触发因素和病理变化，但设备必须定制、连续校准和维护。
啮齿动物败血症模型: 大鼠盲肠结扎和穿刺(CLP)模型和大鼠或小鼠细菌脂多糖(LPS)激发模型广泛应用于研究与败血症相关的肌肉萎缩及其潜在机制[24]。CLP模型在数小时内充分再现了高动力循环反应和细胞因子激增，术后6 h肌原纤维蛋白水解酶显著增加[25], 但不能再现CIM中的所有病理特征。在CLP/LPS模型中存在钠通道失活的电压依赖性的超极化偏移[10], 未证实优先肌球蛋白丢失。啮齿类动物LPS模型血浆细胞因子水平的短暂升高，和LPS从系统循环中的快速清除与人类不符。
长期危重病兔烧伤模型: 危重病模型内分泌和代谢变化与长期危重症ICU患者相似[26]。在严重疾病期间，禁食也会导致重要器官和骨骼肌中自噬激活。在肌肉中，富含氨基酸或脂质的早期肠外营养会加剧肌纤维的空泡化，引起骨骼肌自噬缺陷表型，该表型与人类ICUAW有因果关系，是一个值得进一步研究CIM受累肌肉关键特征的模型。
重症监护病房相关疾病的“人类”模型: “循环因子假说”为了寻找人类脓毒血清急性激发是肌肉无力的机制, FRIEDRICH O等[27]从临床诊断CIM的脓毒症ICU患者中收集血清样本，使用分离细胞消除了体内实验中通常存在的许多不可控变量。体外脓毒血清激发法的优势在于，任何细胞生理学参数都可以在对照组和暴露后环境中使用已建立的实验室技术进行测试，类似于药理学实验。缺点是不能为ICUAW固有的特定触发因素建模。
三维人体骨骼肌模型: 3D细胞培养系统允许在人体细胞的体外环境中对生理、病理相关过程进行建模，以评估ICUAW已知分子和功能特征，为ICUAW提供一个易于操作的“人体模型”。
ICUAW可能涉及神经肌肉系统的任何部分，导致CIP的周围神经、重症神经肌肉阻滞的神经肌肉接头、CIM的肌肉病变。CIP可能涉及周围神经的运动神经元、感觉大小纤维神经元，出现从孤立性无力到感觉受累等不同表现。外周运动神经元支配肌肉并参与腱反射，导致肌肉无力、萎缩，肌张力降低和腱反射减弱或消失，对称性影响四肢，下肢远端为主，不影响面部和眼部肌肉，呼吸肌无力导致机械通气时间延长和撤机困难。感觉大纤维受累导致触觉、振动和本体感觉异常，并参与腱反射，因此四肢远端感觉减退和腱反射减弱。小纤维受累导致神经病理性疼痛、自主神经障碍。CIP前常伴有非结构性脓毒性脑病。CIM是一种原发性肌病，四肢出现对称性肌无力和萎缩，近端为主，面部和眼部肌肉不受累，通常无感觉障碍或腱反射减弱，面部表情保留，呼吸肌无力导致机械通气时间延长和撤机困难[28]。
ICUAW、CIP、CIM的诊断标准基于国际指南[29]。CIP: ① MOF; ② 排除心脏和肺部疾病等非神经肌肉病因后，患者广泛肢体无力和(或)呼吸机撤离困难; ③ 符合轴突运动和感觉性多发性神经病的电生理学证据者; ④ 重复神经刺激无波幅递减者。满足4个标准，可明确诊断CIP。符合①③④可能为诊断CIP。符合①②诊断为ICUAW。CIM: ①危重症患者; ② 排除心脏和肺部疾病等非神经肌肉病因后，患者广泛肢体无力和(或)呼吸机撤离困难; ③ 2条以上神经复合肌肉动作电位(CMAP)波幅低于正常下限的80%, 无传导阻滞者; ④ 2条以上感觉神经动作电位(SNAP)波幅超过正常值下限的80%者; ⑤ 清醒合作者，运动单位动作电位(MUAP)呈肌源性，伴或不伴纤颤电位, CMAP持续时间延长，尤其是下肢，或直接肌肉刺激(DMS), 刺激运动神经和直接刺激肌肉所得的CMAP 波幅比 (neCMAP/dmCMAP)小于0.5, 并且dmCMAP小于3 mV提示肌细胞膜兴奋性减低; ⑥ 重复神经刺激无波幅递减者; ⑦ 符合原发性肌病的肌肉组织病理学表现(肌球蛋白丢失或肌肉坏死)者。满足所有标准，明确诊断CIM。符合①、③～⑥可能诊断CIM。符合①②诊断ICUAW。
6.1 临床评估
医学研究委员会(MRC)量表总分可对清醒患者肌力进行临床量化评估, MRC为发生ICUAW风险患者的常规和一线筛查工具[30]，其是延长机械通气时间、ICU住院时间和180 d病死率的独立预测因子, MRC总分<48分能够独立预测1年病死率和咽功能障碍[31]。神经肌肉功能评估方法包括使用手持式测力仪和握力仪[32]。
6.2 电生理检测
在危重症患者中，神经和肌肉电生理评估功能的异常已被证实先于神经和肌肉活检的结构改变[1], 为在早期病程时区分ICU患者是否存在CIP或CIM，特别是无自主活动的情况下，可应用DMS技术检测肌纤维的兴奋性，以了解ICUAW机制[2]。ICUAW的早期电生理特征可评估危重病患者的临床预后。在严重疾病发作的几天内，神经传导显示运动、感觉波幅降低，波幅早期降低，可能原因是离子通道病，表明电兴奋性的降低(丧失)是完全可逆的。例如，膜功能障碍和去极化触发钙失衡、代谢失调，可能导致萎缩和优先肌球蛋白丢失，但是肌电图变化的出现时间尚未确定。当出现突触后神经肌肉阻滞时，低频重复神经电刺激(RNS, 3～5 Hz)运动波幅递减，应停止使用神经肌肉阻滞类药物，并维持支持性护理，如果持续无力数天以上，应重复进行RNS并考虑其他原因。确定导致肌无力的机制是否随时间演变需要纵向使用电生理学和病理学进行探讨。
6.3 生物标志物
血清促炎标志物水平[白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10等]可诊断ICUAW。血浆神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白水平在ICUAW患者中升高，可能为预测性生物标志物。生长分化因子15(GDF-15)血清集聚蛋白C末端片段(CAF)可作为肌肉萎缩的生物标志物[33]。脓毒症患者血清中循环20S蛋白酶体水平显著升高，其被认为是肌肉退化的标志[34]。
6.4 神经肌肉超声
神经肌肉超声作为一种非侵入性方法，用于评估肢体肌肉质量的变化以及肌肉结构的改变、神经横截面积大小，如肌纤维坏死、脂肪肌肉浸润或筋膜炎。胫神经横截面积增加、低回声、炎性水肿及ICU 2～3周肌肉质量下降最为显著[35]。回声异常可能与ICU住院时间、病死率增加有关。超声检查在辅助呼吸期间的价值有限[36]。神经肌肉超声是临床实践中可重复诊断的工具。
6.5 神经肌肉活检
CIP运动和感觉纤维原发性远端轴突变性，有髓纤维密度降低。肌肉活检显示急性和慢性失神经，并伴有Ⅰ型和Ⅱ型纤维萎缩，恢复期为肌纤维成组萎缩，无炎症浸润但有免疫激活。CIM为原发性肌病，肌肉活检显示粗丝肌球蛋白丢失和不同程度坏死, Ⅱ型纤维萎缩，无炎症浸润但有细胞因子激活，电泳测定肌球蛋白/肌动蛋白比率可快速评估肌球蛋白丢失[37]，恢复期粗丝肌球蛋白重新出现，坏死逐渐消失。CIPNM感觉纤维轴突变性，肌肉活检通常正常。
一些涉及大脑、脊髓、周围神经、神经肌肉接头或肌肉的疾病可导致危重患者的肌无力或瘫痪。低钾和低磷血症等慢性异常可导致急性肌病; 高镁血症损害神经肌肉接头的传递; 神经肌肉阻滞剂、化疗药、他汀类和抗逆转录病毒药物影响神经肌肉接头传递; 格林巴利综合征可通过病史、面肌受累、脑脊液鉴别; 外科手术患者术后1月内远离手术部位的区域出现多发性神经病，提示术后炎性神经病，可行免疫调节治疗。
ICUAW可延长ICU住院时间、机械通气时间及增高病死率，原因包括呼吸肌无力、咽功能障碍和症状性吸入[2]。在ICU出院后5年，患者仍会出现不同程度的虚弱和运动能力降低[2]。CIP和CIM可导致长期严重残疾。在危重疾病缓解后持续数月或数年，近1/3的CIP、CIM、CIPNM无法恢复独立行走或自主呼吸。CIP是导致持续性残疾的主要因素，病死率高。CIM可能因肌肉再生相对较快，可在6月内完全康复。CIPNM肌无力的严重程度与临床和电生理诊断无关，但恢复的快速性和完整性与之有关。
ICUAW的预防策略包括减少或避免风险因素，减少镇静，避免高血糖和早期肠外营养; 根据医疗状况、肌力和合作水平调整早期物理治疗，以缩短制动时间[2]。早期活动横膈膜进行自主呼吸，避免过度活动，是减少呼吸肌无力的方法[2]。脓毒症的积极治疗是预防ICUAW的基石。ICUAW治疗的发展基于3种策略: 药理学、营养和机械负荷(物理治疗和/或电刺激)。免疫调节疗法、肌肉抗氧化剂、支链氨基酸、谷氨酰胺、肾素-血管紧张素系统可能会提高生存率。肥胖对ICUAW的潜在保护作用表明，刺激内源性酮生成或输注外源性酮，增加酮体的可用性，防止败血症引起肌无力[38]。靶向自噬与肌萎缩有关的炎性介质可能会开辟新的治疗前景。
ICUAW是危重病的常见并发症，具有不良预后，因此需早期识别、预防和治疗。APACHE评分、电生理和肌肉活检有助于早期诊断ICUAW, 并可判断危重病幸存者的慢性残疾预后。改进长期危重病、机械通气和制动的动物模型，可深入对神经、肌肉、大脑和心脏等可兴奋组织中不同系统、组织和细胞、分子水平的致病机制之间复杂作用的研究。对危重症患者进行前瞻性队列研究，在急性期进行准确诊断，在长期随访期间进行全面评估，明确预后，研究早期电生理、神经肌肉超声、细胞因子变化作为中间结果指标的有效性及表观遗传变化的机制; 进行随机对照试验，检测CIP和CIM发病率的临床显著差异及早期动员研究，以进一步深入探讨。
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