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于曼曼，杨立莉，李棋芬，司继刚
1.滨州医学院药学院，山东烟台 264003；
2.淄博市中心医院临床药学科，山东淄博 255036
高血压在全球被认为是引起心血管疾病和其他具有不良临床结果疾病的主要危险因素，包括中风、冠心病和心力衰竭等疾病[1]。高血压具有高致残率和高致死率，全世界每年有760 万人因此死亡[2]。如何较好控制高血压患者的血压水平，延缓心血管疾病进展，已经成为目前研究的热点。
高血压的发病原因较为复杂。多项研究表明，G 蛋白偶联受体激酶4（G protein-coupled receptor kinase 4, GRK4）在高血压的发病机制和对抗高血压治疗的反应中起着至关重要的作用[3-5]。例如，Zhang Y 等[5]研究发现，脂联素对钠排泄的刺激作用在高血压中受损，主要归因于肾脏 GRK4 表达和活性增加。高血压患者肾脏特异性下调GRK4 可使脂联素介导的钠排泄恢复，从而降低自发性高血压患者的血压。Jiang W 等[6]对新疆151 例高血压患者和65 名健康者的54 个交感神经系统（sympathetic nervous system, SNS）和肾素-血管紧张素系统（rennin angiotensin system , RAS）相关基因进行靶向测序，发现GRK4 基因多态性与高血压有关。GRK4 和β2肾上腺素能受体（adrenergic β2receptor, ADRB2）可能通过调节 SNS 在高血压中发挥协同作用，是新疆汉族发生原发性高血压遗传的重要危险因素。此外，越来越多的研究表明，GRK4 与人体对降压药的血压反应以及降压治疗的不良心血管结果有关[7]。因此，本文综述了GRK4 在高血压发生、发展中的作用及机制，将为未来设计用于高血压预防和治疗的多靶点药物提供参考。
G 蛋白偶联受体激酶（G protein coupled receptor kinases, GRKs）是 调 节G 蛋 白 偶 联 受 体（G protein-coupled receptors, GPCRs）磷酸化脱敏的关键激酶[8]。GRKs 家族有7 个亚型，根据序列和功能的特点可分为3 个亚家族：①GRK1 亚家族：包括GRK1 和GRK7，属于视紫红质激酶亚家族；
②GRK2亚家族:包括GRK2 和GRK3，属于β-肾上腺素能受体激酶亚家族；
③GRK4 亚家族：包括GRK4、GRK5和GRK6，属于GRK4 亚家族[9-10]。
GRK4 位于4 号染色体上（4 p16.3），局限表达分布于肾脏、大脑、子宫肌层等组织器官[11-12]。在基础状态下，GRK4 就有固有活性，是仅有的一个可以磷酸化未激活的GPCRs 的GRK 亚型。在人类中，GRK4 有 4 个 剪切变异体，分别是 GRK4 α、β、γ and δ，在人肾近曲小管上皮表达丰富[13]。Yang Y等[14]研究表明肾脏中内皮素B 型受体（endothelin B receptor, ETBR）介导的利尿和利钠作用在高血压状态下受损，主要是由 GRK4 介导的 ETBR 过度磷酸化而引起的。GRK4 的下调可以恢复这些自发性高血 压 大 鼠（spontaneous hypertension rat, SHR) 中 ETBR 介导的尿钠排泄的作用，表明 GRK4 可以靶向恢复受损的 ETBR 的功能，成为治疗高血压的有希望的靶点。此外，Li L 等[15]研究发现GRK4 高表达或活性增加导致心肌梗死后心肌细胞的死亡和心功能不全，而抑制GRK4 对心肌梗死有治疗作用。GRK4 通过减弱 HDAC4 的功能并随后降低beclin-1 的表达来抑制自噬。GRK4 可能是缺血性心脏损伤的潜在治疗靶点。因此，以上研究表明，GRK4 可能是高血压及其引起的相关疾病发病因素中的一个重要靶点。
原发性高血压的一个普遍特征是肾脏内钠和水处理的相对缺陷。据估计，当盐摄入量增加时，肾内多巴胺能系统负责调节超过50%的钠和水的排泄，该系统的功能障碍会对血管内容量和全身血压的调节产生深远的影响。有研究表明，肾脏中多巴胺D1 样受体是多巴胺系统介导钠转运调节的主要决定因素。在中等钠过量的情况下，超过50%的肾钠排泄会受到多巴胺D1 样受体的调节[16-17]。据报道，在人类原发性高血压中，肾脏中多巴胺D1 样受体功能障碍与高血压的发生最为密切。然而，D1 受体功能障碍最主要的原因不是由于肾多巴胺产生减少或D1R 基因突变，而是由于多巴胺D1 受体的丝氨酸磷酸化，使其与下游G 蛋白效应复合物腺苷酸环化酶解偶联，而此解偶联的机制主要是GRK4 的持续激活，导致 D1 受体过度磷酸化，这在动物和细胞实验中已经得到了验证[18-19]。
Grillo A 等[20]研究发现，长期暴露于细颗粒物（PM2.5）会导致高血压并损害肾脏的钠排泄，这主要是由于PM2.5 降低了多巴胺D1 受体介导的对Na+-K+-ATP 酶活性的抑制作用，降低了D1 受体的表达，并增加了肾近端小管细胞中D1 受体的磷酸化。然而，多巴胺D1 受体表达和功能的下调主要是由于肾近端小管细胞暴露于PM2.5 后GRK4 表达升高，这个结果通过小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）下调GRK4 逆转了多巴胺D1 受体的表达和功能得到验证。Marketou ME 等[21]通过探索宫内冷应激对妊娠大鼠的子代高血压影响的研究中发现，产前冷应激通过降低多巴胺 D1 受体相关的血管舒张作用来升高血压，这主要归因于多巴胺 D1 受体的表达和功能的降低。此外，研究发现，产前冷应激处理的子代动脉GRK4 的表达高于对照组，这可能导致产前冷应激处理的子代肠系膜动脉D1 受体的磷酸化和内化增加，并导致受体脱敏和血管功能障碍。结果表明，GRK4 和多巴胺 D1 受体可能是母体及子代高血压的关键决定因素。一项利用超声靶向微泡破坏技术向自发性高血压大鼠肾脏注射GRK4 siRNA 微泡的研究发现，其可以通过抑制肾脏GRK4 的表达，改善肾脏的利钠、利尿功能，使D1 样受体的活性恢复，增加钠的排泄，使血压下降。因此，基于上述研究结果，提示GRK4 能够通过影响多巴胺 D1 受体的功能而引起高血压。
3.1 GRK4 基因多态性、盐敏感性与高血压的关联
盐敏感性是一种血压对盐的个体遗传易感性，当高盐摄入后，盐敏感人群的血压将显著升高，这将增加患高血压和脑出血等心脑血管疾病的风险[22]。盐敏感性高血压患者的24 h 动态血压节律会异常变化，发生危险的风险率很高，且更容易、更早引起靶器官损害。血压会随着盐摄入量的增加在高血压个体中表现出很大的异质性。它对微循环系统具有有害影响，会通过增加外周阻力而导致高血压，也会加剧高血压的表现。即使在血压正常的受试者中，盐的摄入也会导致全身性促炎状态，同时导致微血管内皮炎症、解剖结构重塑和功能异常。因此，血压盐敏感性也被认为是心脑血管疾病的独立危险因子[23]。
研究发现，GRK4 基因变异与盐敏感性有关。一项关于日本盐敏感性高血压患者的研究显示，GRK4 R65L、A142V 和 A486V 同时存在时，对盐敏感性的预测率高达94.4%[24]。一个关于藏族人群的研究表明，在盐敏感性的基础上，GRK4 rs12506119的GG 基 因型、rs1419043 的GG 基因 型、rs2471338 的AA 基因型、rs3733219 的TT 基因型及 CT 基因型是高血压的危险因素；
在没有盐敏感性的作用下，rs12506119 的GA 基因型是高血压的保护因素[25]。动物研究发现，在给予不同盐饮食的情况下，GRK4 A142V 转基因小鼠比起 GRK4 A486V 转基因小鼠来说，其对盐更敏感，在正常盐饮食时就会出现血压升高的情况。以上研究显示 GRK4 基因、盐敏感性和高血压之间存在关联。
3.2 GRK4 基因多态性与高血压预测模型
多位点分析显示，高血压与GRK4 和其他基因相互作用有关。一个关于非洲人群的研究显示，血管紧张素转换酶插入/删除突变和GRK4 R65L 的结合是预测高血压的最佳遗传模型(预测高血压的成功率为70.5%)[26]。在巴西人群中进行的一项研究中称，GRK4 A486V 和内皮型一氧化氮合酶突变体之间的相互作用与舒张压升高有关[27]。在日本受试者的研究中发现，对于低肾素高血压患者，最佳遗传模型包括GRK4 A142V 和CYP11B2 C344T，预测成功率为77.8%[28]。
一项非裔美国人高血压的研究发现，具有GRK4 A142 的男性服用β1-肾上腺素受体阻滞剂美托洛尔时血压下降更快，但在GRK4 R65L 存在时，对美托洛尔的反应较不敏感[27]。而在一项关于高血压药物基因组学的研究中发现，欧美患者中GRK4 R65L、A142V 和A486V 变异基因的存在使患者服用β1肾上腺素能受体阻滞剂阿替洛尔后，血压降低幅度减小[28]。Cao N 等[29]考虑到坎地沙坦的治疗效果在不同人群有所差异，进而探索了GRK4 基因变异的患者是否具有坎地沙坦的显著降压作用。研究结果表明，坎地沙坦在GRK4 变异患者中的抗高血压作用比GRK4 野生型的患者更强，24 h 平均收缩压（mean systolic blood pressure, mSBP）的绝对值更高。并且，他们为了更好地评估和探索坎地沙坦在GRK4 野生型和GRK4 变体中的不同降压作用，引入了血压清晨峰值（morning peak, MP）、谷/峰比值（trough-to-peak ratio, T/P）和光滑指数（smoothness index, SI）。MP 过度升高被认为会增加动脉粥样硬化和左心室异常的发生率，这意味着控制MP对血压的重要性。T/P 比和SI 作为降压治疗效果的独立指标，用于评估降压的可持续性。进一步研究发现，GRK4 变异患者的MP 下降幅度较大，T/P 比值和SI 值增加。这表明，当给予坎地沙坦时，GRK4 变异患者具有更好的降压效果，并可能获得更好的抗高血压保护作用，甚至更好的预后。这些结果表明，GRK4 等位基因变异与多种高血压药物基因组学有关。
临床上的降压药物大多都是单靶点药物，只与某一个受体结合。例如，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）类降压药物主要作用于血管紧张素转化酶， 血管紧张素Ⅱ受体拮抗（angiotensin receptor blocker, ARB）类药物是血管紧张素受体1 的阻断剂。因此考虑是否存在可同时作用于多种受体的药物，使单一药物产生多靶点作用，增强降血压的作用。GRK4 在血压调控相关的组织或器官中含量较高，GRK4 等位基因变异与多种抗高血压药物基因组学有关，因此可能对研发抗高血压的多靶点药物有着关键的作用。
高血压与肿瘤之间有大量相同或相似的危险因素，它们相互影响。许多患者，尤其是老年患者，常出现两种疾病并存的情况。作为肿瘤中发病率第二高的乳腺癌，逐渐受到广泛关注，成为众多研究的主题。近年来，许多研究发现乳腺癌与高血压之间存在关联，一项对 11 643 例乳腺癌患者的荟萃分析研究显示，高血压与乳腺癌风险的增加有显著的关联。乳腺癌风险增加是绝经后高血压女性特有的，乳腺癌和高血压之间存在正相关性。因此，探索高血压与乳腺癌的关系及其共发机制的研究将对临床工作大有裨益，对该领域的深入研究可能会长期改善临床高血压和乳腺癌患者的生存和预后。
目前，关联高血压和乳腺癌的分子机制仍未确定，若干证据表明GRK4 是一种候选蛋白。GRK4不仅会导致高血压，还存在于乳腺癌细胞中。在单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）的情况下，GRK4 的持续激活会导致高血压。而GRK4 在肾脏中的表达受cMyc 调控，cMyc 是一种在乳腺癌中扩增的致癌基因。Matsubayashi J 等[30]报道 GRK4 同种型在人乳腺癌组织中表达，但在正常上皮细胞中不表达。GRK4 在乳腺癌细胞中的过表达会增加增殖率。乳腺上皮转录组中的全局差异等位基因特异性表达分析已确定 GRK4、A142V 和 R65L 的两个 SNP 作为乳腺癌风险基因座。这些数据表明，GRK4 可能是高血压和乳腺癌的危险因素。Yue W 等[31]通过Western Blot 分析GRK4 蛋白在7 种乳腺癌细胞系中的表达情况；
采用TaqMan 基因分型定量聚合酶链反应（quantitative polymerase chain reaction, qPCR）检测乳腺癌细胞株和乳腺癌cDNA芯片中GRK4 基因单核苷酸多态性。研究结果表明，乳腺癌基因芯片中GRK4 SNPs 的基因分型显示，乳腺癌患者携带两种高血压相关SNPs A142V或R65L 的频率是健康人群的3 倍。GRK4 蛋白在7种乳腺癌细胞系中均有表达，但在乳腺良性上皮细胞系MCF-10A 中无表达。在乳腺癌细胞系中鉴定出了GRK4 基因中的3 个高血压相关SNPs。其他乳腺癌品系均存在1～3 个GRK4 SNPs，其中A142V 在6 个品系中均存在。在MCF-7 细胞中敲除cMyc 能显著降低其生长速度，而GRK4 的重新表达可以挽救这种情况。因此，GRK4 在乳腺癌中可能充当了独立的增殖促进剂，靶向抑制GRK4 可能是高血压和乳腺癌的新疗法。
越来越多的证据表明，GRK4 基因变异与高血压之间存在遗传关联。抗高血压药物对具有GRK4 变体的患者有不同的疗效，表明 GRK4 变体在选择初始抗高血压药物时可能很重要。而且，多项临床研究表明，高血压与乳腺癌风险增加有关，GRK4 在乳腺癌细胞中上调，乳腺癌组织携带单个高血压相关SNP 的频率更高，从而使GRK4 活性更高或持续存在，GRK4 是促进乳腺癌细胞增殖的独立因素。这些发现值得未来进一步研究，在患有或不患有高血压的乳腺癌患者中，切除的乳腺肿瘤中是否存在 GRK4 SNP。GRK4 变体与高血压之间的正相关表明特定的 GRK4 抑制剂可以作为高血压乳腺癌患者的治疗方法。由于 GRK4 在正常组织中的表达受限，靶向 GRK4 可能是一种安全有效的方法，可以消除 cMyc 的致癌作用，而不会干扰这一重要转录因子的其他功能。因此，增加对GRK4 的深入研究，探索其在慢性疾病和肿瘤中的作用，具有更广泛的意义。
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