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郝伟 赵晨 胡思宁 贾海波 于波
近40年里，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）通过不断克服挑战取得了显著进展。裸金属支架（bare metal stent，BMS）克服了球囊血管成形术（balloon angioplasty，BA）后早期血管急性闭塞的局限性，大幅降低了PCI术后事件的发生率。然而，支架置入导致的血管损伤会引起新生内膜过度增生，促使多达1/3的患者发生靶病变再狭窄。随着药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）的诞生和不断优化，PCI术后1年支架内再狭窄（instent restenosis，ISR）的发生率（5%～10%）和靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）的比例已显著降低。但随着病例复杂性的增加和DES超适应证的应用，术后再狭窄率正逐年上升。因此，当前DES时代下，ISR仍是临床上亟待解决的一大难题。本文将主要就DES置入后ISR发生发展的病理机制、组织病理学及治疗策略的最新研究成果及进展进行综述。
ISR通常被定义为冠状动脉造影评估先前支架段或支架边缘（即支架两侧相邻5 mm范围内）的血管段管腔直径减少＞50%［1］；
使用血管内成像技术获得的三维数据将ISR定义为血管横截面积再狭窄＞75%［2］。临床ISR的定义则更为严格，是在造影狭窄基础上患者同时存在缺血症状或异常的血流储备分数，或无心肌缺血的症状及体征但管腔直径减少≥70%［3］。
Mehran等［4］根据血管造影狭窄长度及其与支架的关系将BMS内再狭窄（BMS-ISR）分为4型（表1）：Ⅰ型（局灶型），支架内或支架边缘再狭窄长度≤10 mm，可呈多灶分布；
Ⅱ型（弥漫型），ISR长度＞10 mm；
Ⅲ型（增殖型），支架内及支架边缘均发生再狭窄且狭窄长度＞10 mm；
Ⅳ型（完全闭塞型），支架内完全闭塞，心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0级；
其中Ⅰ型又可以分为ⅠA（支架连接处或支架间隙再狭窄）、ⅠB（支架边缘再狭窄）、ⅠC（局限于支架体部再狭窄）、ⅠD（多灶性再狭窄）。此种分型预测了干预后需要血运重建的概率分别为19%、35%、50%、89%。最近，Shlofmitz等［5］基于ISR的具体作用机制，提出了一种针对DES-ISR的全新分类方法（表2），具体分为Ⅰ型（机械型）、Ⅱ型（生物型）、Ⅲ型（混合型）、Ⅳ型（慢性完全闭塞型）和Ⅴ型（既往已使用2个以上支架）。这种依据具体机制的分类方法可能有助于ISR患者的个体化治疗，从而进一步提高临床疗效并改善患者预后。
表1 ISR Mehran 分型Table 1 Mehran in-stent restenosis classif ication
表2 ISR Shlofmitz 分型Table 2 Shlofmitz in-stent restenosis classif ication
ISR涉及多方面病理生理过程，其可能的机制包括生物学因素、患者因素、病变因素、手术因素和支架因素［3］。在不同ISR患者中，主要发生机制各不相同，且多种促成机制可同时存在。因此，应用腔内影像识别再狭窄的潜在发生机制并制定个性化的解决方案是治疗ISR的关键。
2. 1 生物学因素和患者因素
ISR的生物学因素主要包括耐药性和超敏反应［3］。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性，这种耐药性的存在会导致DES抗增殖疗效明显下降。由金属支架平台和DES聚合物触发的超敏反应和炎症反应会促进新生内膜增生。
多个临床因素可预测ISR的发生，包括糖尿病、慢性肾病、年龄、女性、多血管疾病等［6］。其中糖尿病与ISR的关系最为密切，由高血糖和高胰岛素血症引起的内皮功能紊乱可加速新生内膜的形成。此外，多个研究表明糖尿病患者支架置入后晚期管腔丢失更迅速，ISR发生更早［7-8］。因此，加强支架置入患者的血糖管理对于改善微循环，降低ISR的发生率极为重要。
2. 2 手术因素
次优的支架置入可能导致一个恶性循环，随着置入支架层数的增加，复发的风险会随之增加，后续的治疗也会变得越来越具有挑战。导致ISR风险增加的手术因素包括支架扩张不足、支架贴壁不良、支架间隙等。多个研究表明支架扩张不足是ISR的一个强预测因素［9-10］。球囊扩张压力过低或血管严重钙化均可导致支架扩张不足。通过冠状动脉内成像能够识别支架贴壁不良，Hassan等［11］证实晚期支架贴壁不良会增加DES失败的风险，包括ISR和血栓形成。然而，支架术后即刻的贴壁不良尚未被证明与支架不良事件的发生相关［12］。支架间隙会导致病变局部机械支撑和抗增殖药物的缺失，从而引起局部ISR的发生［13］。理论上，应该采取支架重叠的方式来避免因支架间隙所导致的局部ISR。然而，一项探究新一代DES重叠对长期临床预后影响的研究显示，与无支架重叠的手术相比，DES重叠与较差血管造影和临床结果相关［14］。因此，如何平衡支架间隙和支架重叠，减少局部ISR的发生将是未来研究需要进一步探讨的。
2. 3 病变因素
与ISR相关的病变特征包括小血管、高血栓负荷、钙化病变等［15-16］。血管大小是支架置入后ISR的一个强预测因子，其潜在机制包括更小的术后支架面积、更高程度的血管损伤和弹性回缩［17-18］。高血栓负荷会影响抗增殖药物的渗透与分布，而晚期血栓溶解会导致支架贴壁不良［19］。严重钙化病变可能会导致支架扩张不足和支架贴壁不良［20］。因此，对于此类病变合理使用辅助治疗（准分子激光冠状动脉粥样硬化斑块切除术、旋转斑块切除术或血管内碎石术）可能将有助于优化支架置入，改善患者预后。
2. 4 支架因素
影响ISR的支架相关因素包括支架类型、支架支柱厚度、支架断裂等。多项研究证实了支架类型是ISR的强预测因子，相比BMS和第一代DES，使用第二代DES能够显著降低ISR的发生率［21］。近期一项大型网络荟萃分析显示，相比支柱较厚的第二代DES，新一代超薄支柱DES进一步改善了患者1年的临床结果［22］。其可能的原因是较薄的支架支柱能够改善局部血流，减少内膜增生。支架断裂是指支架置入后连续的支架完全或部分分离。DES断裂后支架钢梁的机械刺激会导致平滑肌细胞增殖、支架变形及分离会引起血流动力学改变，从而引发局部ISR［23］。
当前公认的炎症理论认为支架置入导致的血管损伤会在相对较短的时间内（几周至几个月）产生复杂的炎症和修复过程，导致新生内膜增生。该过程主要涉及平滑肌细胞的增殖和迁移及细胞外基质的形成，这本身是一个有利于机体的修复过程，但过度的内膜增生将导致ISR的发生［24］。这表明合理利用腔内影像精准评估血管情况，选择适当的支架尺寸，将能够在一定程度上避免因过度扩张而导致的ISR。
新生动脉粥样硬化已被确定为ISR的另一个重要原因，其特征是富含脂质的泡沫巨噬细胞聚集，伴有或不伴有坏死核心形成及新内膜钙化［25］。完整的血管内皮间存在一种重要的细胞-细胞黏附结构，这在防止白细胞侵入（动脉粥样硬化形成的关键步骤）和抑制血小板聚集方面发挥着关键作用［26］。支架置入后，可观察到支架段未成熟的内皮细胞连接不良，并伴有抗血栓物质表达减少，一氧化氮产生减少，屏障功能受损，随后大量脂蛋白和单核细胞侵入病变部位，从而引发新生动脉粥样硬化［27］。相比于原位病变，支架血管段内皮功能缺失所导致的新生动脉粥样硬化进展可能更为迅速。
近年来，人们已经认识到DES-ISR与BMS-ISR的病理生理机制存在显著差异。因此，明确最初置入的支架类型对于治疗ISR极为重要。研究表明在BMS-ISR中更多见的是新生内膜增生，而在DES-ISR中，新生动脉粥样硬化发生的更早且更为常见［28］。两者间观察到的结果差异可能与这两种支架类型ISR发展的时间进程相关。BMS-ISR倾向于在PCI后的早期发展，而DES-ISR则在中晚期进展更为迅速。
ISR治疗的一般原则与治疗冠状动脉原位病变没有显著区别，均是为解除血流限制，恢复管腔通畅。然而，相比原位病变，现有支架的存在是必须考虑的因素。近年来，已有大量的随机对照试验比较了ISR现有的治疗方式，各项研究均显示DES和药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）两种方式在治疗ISR中具有显著优势［29-30］。但不论选择何种治疗方式，对于所有的ISR病变，当前的指南都建议应用腔内影像去指导和优化治疗［9，31］。此外，适当的病变准备对改善ISR患者的临床结果至关重要。
4. 1 DES
DES因其强大的抗增殖特性，现已成为治疗原位病变和ISR的主要手段［32-34］。既往研究已经证实，对于大多数ISR，重复DES置入优于其他几种治疗方式，包括BA、血管内近距离放射治疗和紫杉醇DCB［35-37］。此外，两项大型网络荟萃分析也表明重复DES置入是目前治疗ISR最为有效的手段［29-30］。然而，在选择DES治疗ISR时，要考虑到置入新支架层的潜在弊端，因为这意味着ISR一旦复发将会增加后续治疗的难度。
对于DES治疗DES-ISR，基于耐药性可能在ISR的发生发展中有着重要作用，有学者认为使用不同抗增殖药物的DES（即“异型DES”）应该能优化临床结果。然而，这方面现有的证据尚存在争议。目前仅有的一项随机对照研究ISAR-DESIRE 2［38］表明异型DES治疗西罗莫司DES所导致的ISR并无获益。而RIBS Ⅲ研究［39］表明异型DES策略可能为治疗DES-ISR带来益处。同样，一项荟萃分析也表明，异型DES策略能优化DES-ISR的治疗［40］。但总体来说这方面证据有限且存在争议，未来需要更大规模的随机对照研究来验证这一观点。
随着腔内影像学的普及，人们开始发现光学相干断层成像描述的ISR新生内膜模式和治疗方式与临床结果之间存在关联。Xhepa等［41］初步证实了对于异质性较高的ISR病变，重复DES置入具有显著优势，但对于异质性较低的病变，DCB与DES有着相似的临床结果。该研究为ISR患者的个体化治疗提供了一定理论基础，但对于新生内膜模式和治疗方式与临床结果之间具体联系还需要未来研究进一步探讨。
4. 2 DCB
DCB能够在不增加新支架层的前提下，对再狭窄部位给予有效的局部治疗，在ISR的治疗方面有着显而易见的理论优势［42］。对于不适合支架置入的患者（如多层支架和出血风险较高的ISR患者），DCB可能是DES一种安全的替代。相比BA和BMS置入，DCB治疗ISR具有显著优势。但与重复DES置入治疗ISR相比，DAEDALUS研究［37］结果表明重复DES置入提供了更好的即刻血管造影结果，包括最小管腔直径的增加和残余直径狭窄的减少，对于降低3年TLR率更为有效。事实上，两种治疗方式对ISR的相对疗效与先前的支架类型相关。在BMS-ISR的患者中，两种治疗方法的临床疗效和安全性相当［43］。考虑到DCB在不需要额外支架置入的情况下提供了相当的疗效，该策略在这种情况下可能更可取。对于DES-ISR的治疗，重复DES置入在降低TLR率方面有着显著的优势［37］。但其实不论选择何种治疗方式，相比BMS-ISR的治疗，DESISR的治疗与更差的晚期血管造影和临床结果相关［43］。这表明当前DES时代下ISR的治疗可能更加棘手，进一步完善和优化ISR患者的个体化治疗将是今后必须要做的。
近年来，一种新开发的西罗莫司DCB可能为DES-ISR的治疗带来了希望。研究显示与紫杉醇DCB相比，新一代西罗莫司DCB在治疗新生冠状动脉疾病和ISR方面都有着更出色的表现［44-45］。一项网络荟萃分析也表明，西罗莫司DCB在治疗ISR时比紫杉醇DCB有着更好的疗效［29］。虽然现有的研究显示西罗莫司DCB对ISR的治疗具有优势，但关于其在这种情况下的安全性和有效性的证据仍然有限。因此，未来需要更大规模的研究来确定西罗莫司DCB、紫杉醇DCB和新一代DES治疗ISR的相对疗效。
4. 3 生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS）
近年来，随着“介入无置入”理念的深入人心，BVS开始受到介入医师的关注和重视。先前的一些病例报告和初步的小系列研究提示了BVS在ISR患者中的潜在价值［46-48］。与DCB相比，BVS在避免永久置入一个金属层的同时为病变提供支撑，理论上可能更适合ISR的治疗。
RIBS Ⅵ研究［49］是目前唯一发表的评估BVS在ISR患者中有效性的前瞻性研究，研究纳入了141例患者，包括DESISR和BMS-ISR。所有患者1年的临床随访结果显示无患者死亡，4例（2.8%）发生心肌梗死，16例（11.3%）需要TLR。134例患者6～9个月的造影随访结果显示最小管腔直径为（1.87±0.5）mm，晚期管腔丢失为（0.23±0.4）mm，再狭窄率为11%。这些结果进一步证明了BVS应用在ISR患者中的可行性、安全性和有效性。该研究也探讨了BVS与DES和DCB（当前临床实践指南推荐的两种一线治疗方法）治疗ISR的相对疗效，尽管相比DES治疗ISR，BVS在1年的临床和血管造影结果方面均处于劣势，但与DCB治疗ISR相比，两种策略却有着相似的1年临床和血管造影结果。这一点很重要，这可能提示对于DCB不适用的病变（复发风险较高或球囊扩张后效果欠佳的ISR病变），BVS可以考虑作为DCB的替代选择。虽然RIBS Ⅵ研究是目前评估BVS在ISR患者中应用最有价值的研究，但其并非随机试验且规模相对较小，因此该研究结果的说服力有限。此外，该研究排除了发生在小血管（直径≤2 mm）的或弥漫性长（长度＞30 mm）的ISR病变，因此BVS与DES和DCB在这种更为复杂的ISR患者中的相对疗效是否存在差异仍有待探究。后续需要更大规模的随机对照研究和更长时间的临床随访来确定BVS在ISR患者中的安全性和有效性，并进一步探讨BVS相对于DES和DCB在这些患者中的相对疗效。
4. 4 血管近距离放射治疗（intravascular brachytherapy，IVBT）
在过去，IVBT一直是预防和治疗ISR的标准方法，但随着DES的出现，IVBT已不再是ISR的常规治疗方法。现有的研究显示，DES在大多数首次ISR的治疗中优于IVBT［36］。然而，考虑到DES重叠与较差的血管造影和长期临床结果相关［14］，对于复发性DES-ISR的患者，为避免再增加新的金属层，IVBT可能是一种有吸引力的治疗选择。
Negi等［50］回顾性分析了186例接受IVBT的复发性DESISR患者的临床资料和3年来的TLR发生率。研究结果显示IVBT对复发性DES-ISR的手术成功率高，短期并发症发生率低，1个月时TLR发生率为0.5%，在6个月时小幅上升到3.3%，1年时上升到12.1%，2年时上升到19.1%，在3年时仅上升至20.7%。虽然病变进展在6个月至2年之间存在“晚期追赶现象”，但在第三年时病变进展似乎开始趋于平稳。随后发表的一项研究也证实了ISR行IVBT时，在度过了病变快速进展的风险期后，TLR发生率会下降并最终在5年后的随访中趋于稳定［51］。这提示了IVBT治疗这类患者有着更乐观的极长期（＞3年）临床结果。
随后的一些研究进一步证明了IVBT在这类复杂患者群体中的安全性和有效性［52-54］。此外，IVBT联合DCB治疗ISR似乎也很有前途，它能够在不增加新的金属层的前提下提供两种机制抑制内膜增生。最近发表的一项小样本研究［55］初步证实了IVBT联合DCB治疗ISR的安全性和有效性。研究结果显示两者的联合治疗与单一的治疗方式相比，延长了再狭窄的时间间隔（23.3个月比11.1个月），平均差异为11.2个月（P＜0.031）。IVBT联合DCB作为治疗ISR的一个全新策略，是“介入无置入”理念的又一次创新。该策略的安全性和有效性得到初步的验证，但其长期疗效仍需要在更多高质量的随机对照试验中证实。
4. 5 冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）
虽然目前还没有随机对照试验将CABG与其他ISR治疗方式进行比较。但先前的研究报道，对于多支血管疾病的ISR患者接受CABG治疗比PCI有更好的预后［56］。最新的血运重建指南明确指出对于有血运重建适应证的复发性弥漫性ISR患者，CABG可比重复PCI更有效地减少事件的发生［33］。此外，对于左主干ISR，位于大血管的复发性ISR，及位于左前降支开口处的ISR患者也可考虑CABG。
近年来，人们已经认识到大多数ISR患者表现为急性冠状动脉综合征，其中约25%表现为急性心肌梗死。此外，相较于原位病变的PCI，ISR-PCI与较高的TLR发生率和较低的生存率相关。鉴于这部分患者预后较差，且治疗更具挑战性，应用腔内影像进一步探究ISR的发生发展机制，明确ISR的危险因素，确定ISR的最佳治疗策略是非常有必要的。当然，回顾过去40年里介入领域取得的长足进步，相信随着设备和技术不断革新，未来BVS将可能成为治疗ISR的一大利器。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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