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[中图分类号]R563 [文献标识码]A [文章编号]1672-4208(2010)15-0023-03 肝x受体(livetxreceptors，LXRs)是孤核受体家族的重要成员，由Willy等人最初从肝cD－NA文库中分离而得，因在肝脏表达丰富而命名。LXRs调节胆固醇的输出、胆汁酸的生成及脂质转运蛋白的合成，从而调控脂质的动态平衡。近年来发现，LXRs还能抑制巨噬细胞和其他炎症细胞的炎症因子和炎症介质的释放，从而在一定的程度上减轻炎症反应。最新研究表明，LXRs在肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞以及肺组织中有一定的表达，在肺组织的LXRs能通过各种途径减轻急性肺损伤。笔者就LXRs的结构、分型和分布，LXRs的配体及转录调节模式，以及LXRs的抗炎作用和对急性肺损伤的保护作用作一综述。
1 LXRs的结构、分型和分布
LXRs具有典型的核受体结构，在进化上是相当保守的，其蛋白质在结构上分为4个部份：氨基端配体非依赖的转录活化域(activationfunc－tiondomain，AF1)；1个高度保守的核心性DNA结合域(DNAbindingdomain，DBD)；1个铰链区(lin－geregion)可以保持受体蛋白的稳定性，使受体在二聚化的同时还可以与DNA结合；还有尾端的一COOH末端区域。LXRS可以分为LXRα和LXRβ两种亚型，两者在DNA结合区和配体区大约有77％的氨基酸序列同源。LXRα主要在肝脏中表达，同时在其他与脂类代谢关系密切的组织如脂肪组织、肾脏、肠、肺、肾上腺以及巨噬细胞中也有一定的表达；而LXRB则在体内广泛表达。
2 LXRS的配体和转录调控模式
LXRS的配体可以分为内源性配体和人工合成的配体，内源性配体主要是氧化胆固醇，其中包括22－(R)－羟基胆固醇、24－(S)－羟基胆固醇和24－(s)25－环氧胆固醇，这些内源性配体可激活LXRs的两种亚型。人工合成的激动剂主要有TO-901317和GW3965，它们也可以无选择的激活LXRs的两种亚型。而最新的研究表明，D－葡萄糖和D－6磷酸葡萄糖也是LXRs的直接激动剂。LXRs与RXRα形成的异二聚体与靶基因中LXR反应元件(LXRresponseelement，LXRE)的特定核苷酸序列结合来调节基因的转录。具体步骤如下：当LXRs的激活剂与LXRs／RXRα结合后可以使它和辅阻遏物分离，使其达到基础转录状态，再在辅激恬物的作用下LXRs的靶基因完全被激活。
3 LXRs与炎症的关系
巨噬细胞在天然免疫反应和炎症发应中具有重要的作用，主要是它参与了炎症信号的激活和各种炎症介质的释放。而LXRs能抑制由细菌、脂多糖(LPS)、TNF－α或者IL－1β刺激巨噬细胞后引起的一系列炎症基因的表达，如诱导型一氧化氮酶(induciblenitricoxidesynthese，iNOS)、环氧合酶(cyclooxygenase，COX2)、基质金属蛋白酶(Ma－trixmetalloproteinase9，MMtO)、单核细胞趋化因子－1(MCP－1)和(MCP－3)等。也有实验证明，LXRs的配体能够抑制野生型(WT)、LXRa－和LXRB－小鼠巨噬细胞中炎症因子的表达，但是不能抑制LXRa／B－巨噬细胞中炎症因子的表达，可能LXRs的两种亚型都具有抗炎作用，但是两种亚型在抗炎效果上是否一样还有待进一步研究。Joseph等用李司忒(氏)菌(Listefiamonocytogenes，LM)作用于巨噬细胞发现LXRs／RXRα可以直接调控巨噬细胞表面清道夫受体中Spa的表达而抑制细胞的凋亡，而且LXRs激动剂TO-901317和GW3965通过激活蛋白－1信号途径而抑制巨噬细胞中TNF－α、IL－1β、INF－γ和骨桥蛋白A的表达从而提高巨噬细胞的抗菌能力和免疫能力。Valledord等发现，激活的LXRS／RXRα异二聚体可以抑制巨噬细胞的调亡反应和抵抗炭疽杆菌和鼠伤寒沙门杆菌的感染。
人体大约80％～90％的单核－巨噬细胞为滞留在肝内的Kuffer细胞，它们在LPS的刺激下，其表面的TLRs被激活，在CD14辅助下将炎症信号传导给下游的NF－KB、IRF3、及AP－1，从而大量释放TNF－α、TNF－β、IL－1B、iNOS以及IL－6等各种炎症介质。实验证明，用LXRs激动剂处理能有效地减弱Toll样受体4(Toll－likereeep－tor4.TLR4)信号传导途径诱发炎症因子的产生，这可能与LXRs激动剂能下调炎症状态下NF－KB和白细胞介素受体相关激酶－4(interleukin－1re－ceptorassociatedkinase-4，IRAK－4)和蛋白的表达有关，因为这两种因子是TLR4信号通路中的关键因子。
Walcher等发现LXRs激活后可以减少CD4+淋巴细胞TH1细胞因子的表达，从而影响炎症反应。Xu等人通过研究发现LXRs激动剂可以抑制TH17细胞表达IL-21、IL－22从而调节免疫应答，阻止实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生。Geyergger等发现LXRs可以调节树突状细胞的成熟及其功能，所以LXRs可能是免疫调节的一个新的靶点。Smoak等报道了LXRs的激活可以损害中性粒细胞的运动能力从而减轻肺部的炎症。此外，嗜酸性粒细胞活化趋化因子(CCL24)能够结合到嗜酸性粒细胞、TH2淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面的趋化因子受体3而促进炎症细胞向炎症部位的聚集，LXRs在磷酸化的状况下可以减少CCL24的表达来控制这些细胞的炎症反应，由此可见LXRs可能对多种炎症细胞的反应都具有一定的抑制作用。
到目前为止已经有很多的实验模型能充分体现LXRS的抗炎作用。如给予LXRαβ－小鼠脂多糖刺激，小鼠会出现严重的全身炎症反应，肝细胞表达iNOS、TNFα和IL－1β增多。Joseph等发现，在刺激性接触性皮炎的动物模型中，LXRs激动剂可以减轻其炎症状况。用LXRs激动剂治疗LPS诱导的小鼠，我们发现肺和肾组织因子的表达受到抑制，同时在两种慢性的致AS的鼠模型上即apoE－和LDLr－小鼠，激活LXRs可以抑制血管MMP9和组织因子的表达。另一方面我们知道LPS的刺激能引起Kuffer细胞中LXRsmRNA和蛋白的下调，TNF和IL－1刺激小鼠能使肝细胞LXRamRNA的表达水平下降，从而使LXRs调控的SRBEP－c表达下降，这可以部分解释肝在急性炎症阶段脂类代谢的改变。通过以上的描述可以知道LXRS配体具有抗炎作用，但同时有些炎症因子也可能减少LXRs的表达。 LXRs可能参与抑制NF－KB途径，但是抑制此途径并不抑制NF－kB易位到细胞核、结合到DNA上或促进NF－KB的抑制剂IkB的降解。Du-an等认为，PPAR的蛋白质修饰过程可能是PPAR在转录水平上抑制iNOS启动子的可能机制之一，PPAR的蛋白质修饰可以阻止LPS依赖的辅阻碍物和辅激活物的交换，因而可以维持iNOS启动子的抑制状态，这是否是LXRs和其他的核受体的作用机制仍需要进一步的证明。Ghislettis等最近发现，LXRs抑制LPS刺激后促炎症因子基因的转录是通过NcoR来完成的，NcoR在平常情况下位于促炎基因启动子区域，LPS促使NcoR被消除，而激活LXRs可以阻止NcoR的消除，LXRs配体促使LXRs被小分子乏素样修饰，阻断NcoR清除。此外LXRs、PPAR和糖皮质激素受体均可以抑制因刺激而导致的炎症反应，它们抑制的基因可能既有重叠也有区别。由此可见，LXRs可能是通过抑制促炎基因的激活或通过抑制炎症激活通路中某些活性分子等途径来抑制炎症反应，但是具体的机制仍需要进一步研究。
4 LXRs与急性肺损伤
急性肺损伤是指机体遭受严重的感染、创伤、休克、酸中毒以及有害气体吸入等多种因素造成的急性弥漫性肺损伤，虽然其发病的机制还没有完全阐明，但是过度失调的炎症反应被认为是最重要的因素。ALI中过度失调的炎性反应主要表现为促炎因子如TNF－α、IL－1、IL－6、IL－12和干扰素(INF)－γ等的释放增加，以及抑炎因子如IL－10等的释放不足。在此过程中，中性粒细胞和巨噬细胞是主要的炎性细胞。中性粒细胞的激活一方面可以释放许多如蛋白酶、活性氧族、花生四烯酸等细胞毒性产物导致肺组织损伤；另一方面，它还可以释放一些生长因子、细胞因子和趋化因子等，进一步促进炎性反应。这些细胞毒性物质和细胞因子直接或间接地损伤肺泡毛细血管膜，使血管通透性增加，从而引起弥漫性肺损伤。
LXRst和LXRB在肺组织、肺泡巨噬细胞和肺泡表面细胞都有一定的表达。用LXRs激动剂TO-901317治疗由LPS介导的急性肺损伤时，被激活的LXRs可以有选择性的减少肺部炎症因子的表达，同时也可以减少嗜中性粒细胞(PMN)迁移到肺损伤的部位和降低PMN的GTPase的活性，还可以通过一些途径来调控肺抗细菌的宿主防御反应。LXRs就是通过上述各种途径抑制急性肺损伤时的炎症反应，也有人推测PMN也许是TO－901317作用的靶细胞。徐静等发现，在脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠肺组织内LXRa基因和蛋白的表达下降，说明LXRa参与了急性肺损伤发病过程。研究表明LXRs激活后可以调控大量的抗氧化物酶的产生，从而使肺组织免于高氧化应激而加重损伤，另一方面又可以减少由氧化应激介导的其他炎症因子对肺的损伤，减轻急性肺损伤，其具体的作用机制还在研究之中。总之，而LXRs可以通过各种途径抑制肺部炎症因子和炎症介质的表达，能抑制在急性肺损伤炎症反应中作用关键的中性粒细胞和巨噬细胞的活性，同时能增加肺部一些免疫蛋白和抗氧化物酶的表达，所以LXRs可能通过以上各种不同的方式来减轻急性肺损伤。LXRs在今后可能成为临床治疗急性肺损伤的有意义的靶点。
综上所述，LXRs是一种配体激活的核受体，在体内各器官都有一定的表达。近些年，人们对LXRs的生物学功能有了更深入的了解，LXRs除了能促进胆固醇外流，调节脂代谢作用外，还能抑制炎症介质和炎症因子的释放而起抗炎作用。研究证明，LXRs在急性肺损伤发病中也能减少炎症因子和介质的释放，调控PMNS的侵润，增加抗氧化酶和Spa的表达等多种途径来减轻急性肺损伤。随着对LXRs及其配体研究的不断深入，LXRs有望成为临床治疗急性肺损伤新的靶点。
