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【关键词】基质金属蛋白酶 冠心病 【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】1814-8824(2009)-02-0014-03
基质金属蛋白酶(MMPs)是一组分解细胞外基质的内源性蛋白水解酶的总称,是目前倍受注目的性症因子之一。越来越多的证据表明MMPs参与了肿瘤增殖、侵袭和转移，心脏和血管结构和功能的改变、哮喘和慢阻肺的发生、发展、伤口愈合，胎儿发育等多个层面的病理过程。MMPs降解外基质（ECM）和基底膜的作用是主要病理生理机制所在。目前认为ECM与冠心病的发生、发展密切相关，故目前MMPs与冠心病的关系逐渐成为心血管病研究领域的热点。
1 MMPs生物学特性
所有的MMPs家族成员都具备以下基本特征：①降解ECM；②以酶原方式分泌，被纤溶酶和细胞因子激活和修饰后发挥生物活性；③活性依赖与锌离子；④均需要钙离子保持稳定性；⑤在中性PH值下发挥作用；⑥在体内存在着天然的激活剂和抑制剂。
MMPs根据底物特异性和结构差异分为四大类［1］。第一类为胶原酶，它们的主要水解底物是纤维类胶原，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原；第二类为明胶酶，主要水解变性胶原及基膜的主要成分Ⅳ型胶原；第三类为基质水解酶类，MMPs3和MMPs10的水解底物比较广泛，如Ⅲ、Ⅳ型胶原，蛋白聚糖，明胶及糖蛋白等；第四类为模型MMPs，能降解几种ECM外，还能激活其他MMPs。
MMPs的调节：MMPs活性有三种调控方式。①转录水平调节；大多数MMPs在正常组织中表达一般保持在较低水平，在出现一定病理生理变化时可能升高。炎性因子、激素、生长因子都有一定影响。②酶原的激活：MMP以无活性的酶原形式分泌到细胞外，须经过蛋白酶的水解才能激活。目前已经发现的激活机制有：逐步激活、通过MT-MMP激活、细胞内激活。MMPS的最初激活往往涉及纤溶酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、激胎释放酶等，其中纤溶酶被活认为是体内最强的生理激活剂。③内源性金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPS）的调节作用：TIMPS是体内MMPs活性的重要内源性抑制剂，是一种低分子量蛋白。目前已发现TIMPS家族由四个成员所组成，即TIMP1、TIMP2、TIMP3、TIMP4。它们以1：1比例形成非共价性MMP-TIMP复合体，从而阻断MMPs与底物结合。TIMPS对MMPs的抑制具有特异性，其中TIMP4可抑制MMP1、MMP3、MMP7、MMP9的活性，在心脏组织中高水平表达，具有心脏特异性［2］。
2 MMPs与冠心病
2.1 MMPs与动脉粥样硬化（AS） 正常情况下血管内皮细胞和基底膜紧密结合形成血管壁的高度选择性屏障。正常血管内皮不分泌MMPs。动脉粥样硬化发生时，细胞因子、局部缺氧、氧化和LDL等因素诱导下内皮细胞分泌MMP-2和MMP-9降解基底膜，有利于单核细胞入侵，加速LDL渗透。循环中的单核细胞与内皮细胞黏附、在血管壁中迁移、吞噬脂质，演化为泡沫细胞过声、过程中，不仅可以分泌大量MMPs，还分泌多种细胞因子IL-1、TNF等，作用与内皮细胞、平滑肌细胞，产生大量的MMPs。
血管壁上平滑肌细胞主要位于中膜层，周围由基底膜包围。基底膜与平滑肌接触可以维持平滑肌处于收缩状态，抑制其移动性。在AS病变中发现大量平滑肌细胞失去了收缩功能，不仅吞噬了大量泡沫细胞，还可以分泌大量的MMPS，降解ECM。同时它分泌的多种细胞因子调节自身和其他细胞的MMPs的分泌。平滑肌细胞分泌的MMP-2和9可有效降解基底膜，为细胞迁移提供帮助。
此外,持续的粥样硬化可以导致血管几何形态的改变。分别表现为扩张性外向性重构和收缩性内向性重构。外向性重构的启动者是血管优化剪切力和管壁张力。扩张性重构需要去除ECM造成的组织结构限制，所以MMPS很可能参与了这一过程。
2.2 MMPs与急性冠脉综合征（ACS） 斑块稳定性是决定急性冠脉综合征发作的关键。典型的粥样班块由脂质、坏死细胞以及残存物质混合形成的粥样核和纤维帽组成。局部血压升高，血液剪切力增加可使原班块处巨噬细胞的聚集，分泌MMP后降解纤维组织和细胞外基质，使粥样硬化班块纤维帽变薄，脂质核显露，最终血栓形成血管阻塞导致ACS。在粥样班块脆弱的肩部发现有较强的局部MMPs过度表达和基质降解活性增加。在ACS组织中巨嗜细胞和平滑肌细胞均存在MMP-9基因表达增强，其合成活跃，同时血液中MMP-2和MMP-9水平升高［3］。MMP-9可以破坏斑块表面的纤维帽，削弱抵抗应力的作用，导致斑块破烈。
凝血酶可通过蛋白分解作用，在体外激活MMP-2酶原，在血管损伤部位引起MMPs活性。在复杂的粥样斑块中，凝血酶通过增强MMPs巨部基质降解活性引起斑块内出血和表面血栓形成致使局部斑块不稳定。在ACS中MMP/凝血酶形成重要的正反馈循环。在血管损伤部位，急性斑块破裂导致局部凝血酶产生，这时MMP-2蛋白水解激活增强。MMPs能够介导血小板聚集，又促进凝血产生，相应的引起更多的MMP-2激活。目前有学者认为血清MMPs水平是反映斑块稳定性的标志物之一［4］。
2.3 MMPs与急性心肌梗死（AMI）后心室重构 心室重构、室壁边薄、心室扩张和心衰是心血管疾病患者死亡的主要原因。AMI后心室重构、扩大甚至心衰与ECM的改变有关，而MMPs及TIMPS 参与了这种改变。Kaden［5］等发现，AMI患者入院时血液中MMP-9浓度升高，1周后回到基线，TIMPS缓慢上升，6周后回到基线水平。Kin等发现，AMI愈合中心肌细胞外基质的受损和丧失是AMI后心室重构的一个决定因素。MMPs参与了早期ECM降解炎症细胞和纤维细胞的迁移，新合成的结缔组织的重构和成长因子活性调节等AMI愈合过程中的环节。MMPs中的胶原酶（MMP-1、8、13）有高度的特异性，在特定位置最先分解胶原纤维。明胶酶（MMP-2、9）可以使纤维胶原变性，还可以分解其他型的胶原。AMI早期ECM降解容易引起梗死区膨胀，此后发生的非梗死区的降解则为数周后的心脏球形扩大打下了基础。胶原降解后随之发生的Ⅰ、Ⅲ型胶原和胶原连接蛋白基因表达的增强，在AMI早对患者有利。但新梗死区沉积的新胶原在生化性质和结构上簿弱，缺乏成熟胶原的强度和硬度，与正常心肌中的胶原相比，胶原类型和交连方面有所不同，交连程度明显低于AMI前，对牵张的抵抗力弱，容易产生心脏破裂或室壁瘤形成。
在AMI晚期尽管梗塞区胶原含量明显增加，但增加左室内压力仍然可以发生心室破裂。这种破裂多发生在梗塞边缘和正常心肌连接处，提示心室重构不仅发生在梗塞区，非梗塞区的结构也可发生改变。非梗塞区室壁张力的增加，导致非梗塞区组织进一步扩张，室壁顺应性下降，最后导致室壁趋于球形改变，引起心力衰竭。
3 MMPs与PCI后再狭窄
PCI后再狭窄是目前制约其发展的最大的障碍之一。探究再狭窄的原因目前与心血管平滑肌向内膜位移、新生内膜产生和细胞外基质堆积有关。同时血管平滑肌产生的MMPS对细胞外基质的降解促进了平滑肌细胞的迁移。PTCAS术后早期MMP水平升高，术后早期如果MMP-9过度表达，可引起血管内血栓形成，导致血管内支架急性闭塞，同时也是日后导致再狭窄的原因之一［6,7］。术后第1周，胶原降解和合成增加是早期血管重构的重要特征，在此过程中观察到具有降解胶原作用的MMPs表达活性增加。其中有巨噬细胞分泌的，受纤溶酶和尿激酶激活的MMP-3、MMP-9、MMP-12、MMP-13［8］等引起弹性蛋白分解和胶原溶解，在内膜增生和平滑肌迁移中祈祷重要的作用。金属支架自身也可以引起强烈的ECM和MMPs反应，导致新生内膜增生和支架内在狭窄［9］。
4 展望
MMPs抑制剂可以减弱动物模型的心脏重塑，改善心功能，人们试图用MMPs抑制剂来治疗心肌梗死，扩张性心肌病以及充血性心力衰竭。Sierevogel［2］给球囊扩张周围动脉猪模型口服MMPs抑制剂，发现血管狭窄较对照组明显减轻。传统的冠心病治疗药物中抗氧化剂和调脂治疗能够降低病变组织中的MMP-1浓度。Flovastatin能够降低体外培养的内皮细胞MMP-1表达［10］。分泌的MMP-1、MMP-9也减少，增加平滑肌细胞数量和Ⅰ型胶原表达，使病变处胶原含量增加［11］。新一类他汀类调脂药物Rosuvastatin可以降低巨噬细胞分泌MMP-7，增加班块稳定性［12］。钙离子拮抗剂氨氯地平有抑制内皮细胞分泌的MMP-1增加，从而减少胶原分解［13］。另有研究发现MMPs抑制剂可以减少支架内再狭窄发生。但由于MMPs活性调节是复杂的过程，对其了解仍然处于非常表浅的水平，在AS中过度抑制和激活MMPs活性均不利于班块的发展，故怎样适度调节MMPs活性仍然需要进一步研究和探索。
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