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【关键词】 慢性肾脏病；高血压；容量增加；血管活性物质 慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)是指不论何种原因，只要存在肾损害或肾功能下降，且持续时间≥3个月，都可诊断为慢性肾脏病。CKD的人群患病率为10%左右。CKD患者高血压发生率很高，成人高血压患者中，CKD的患病率居第2位，仅次于原发性高血压，约占全部高血压的5%~10%：而在儿童高血压患者中约占2/3，为第1位。如不积极治疗将血压控制，将引起严重心、脑并发症，并加速肾损害进展，促进慢性肾衰竭发生［1］。了解CKD合并高血压的机制对于提高治疗效果有重要意义。目前研究发现，CKD患者合并高血压具有多种机制，本文就CKD高血压的发病机制进行综述。
1 容量增加
肾是排水和钠的主要器官,当肾实质受累时,水、钠排泄障碍水钠潴留,导致血容量和细胞外液量扩张,心搏出量增多,产生高血压。心搏出量增加,流经各组织器官的血液增加,通过自身调节机制,全身小动脉收缩,周围血管阻力增加因而产生高血压。肾性高血压的早期是容量扩张和心搏出量增加的结果, 外周血管阻力增加则是CKD 时血压持续升高的主要原因, 其机制有:①肾上腺素能神经兴奋性持续增高, 外周血管壁敏感性增强, 使血管收缩,管腔狭窄。② 水钠储留,血管内皮肿胀, 炎症细胞浸润, 细胞外基质增多, 管腔狭窄, 致血管阻力增加, 血压升高。慢性肾衰竭患者高血压发生率达80%，需肾脏替代治疗的患者则几乎均有高血压解放军97医院肾内［2］,其高血压机制主要是容量增加所导致。这种高血压与体内水、钠潴留有关,即使细胞外液容量十分微小的增加,已可以对血压产生很大的影响［3］。
2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活化
血液中肾素主要来源于肾脏的肾小球旁器。肾外肾素约占体内肾素总量的10 %,主要来自较大动脉、肺、子宫等［4］。肾素-血管紧张素系统(RAS)由肾素、血管紧张素及其受体构成。CKD时肾组织缺血即可激活导致RAAS，使体内肾素、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮生成增多。AngⅡ能与血管壁上血管紧张素Ⅰ型受体(AT��1R)结合，发挥缩血管效应，导致血管阻力增加，血压升高；AngⅡ还能与近端、远端肾小管及集合管上AT��1R结合，醛固酮也能与远端肾小管及集合管上的醛固酮受体结合，增加Na+重吸收，增加循环容量。血管阻力及循环容量增加会导致高血压［5］。RAAS激活是肾性高血压的常见因素,但只在少部分患者中占据主导地位，而且RAAS激活的程度可以在容量负荷增加的情况下被抑制［6］。但在终末期肾脏病患者可有容量-肾素失衡，两者均可增加。
3 内皮素(ET)合成增加
ET是目前所知道体内最强和作用时间最持久的缩血管活性多肽，具有ET-1、ET-2和ET-3三种异构体，其中ET-1的生物学效应最强［7］。 ET能广泛地引起各类血管平滑肌收缩，与AngⅡ和去甲肾上腺素比较，其作用强度分别是两者的10倍和100倍。肾脏血管与其他部位的血管相比对ET-1缩血管效应更加敏感。CKD致ET-1合成增加，导致肾及外周血管收缩，增高血管阻力。有研究表明，ET除了在血管平滑肌中起作用外，在交感神经系统(SNS)中也起调节作用［8］。拮抗ET受体对降低CKD患者的血压及尿蛋白是有效的［9］。
4 肾分泌的降压物质减少
肾组织中生成的前列环素、激肽及一氧化氮(NO)等,可引起血管扩张,降低血压。而在肾实质疾病时，这些物质分泌减少，导致血压增高［10］。
4.1 花生四烯酸(AA)代谢紊乱 AA的代谢产物前列腺素E��2(PGE��2)能与血管壁上受体EP��2、EP��4结合，前列环素(PGI��2)能与血管壁上受体IP结合，发挥扩血管效应；而前列腺素H��2(PDH��2)及血栓素A��2(T��XA��2)能与血管壁上T��XA��2受体TP结合，发挥缩血管效应。肾实质疾病时AA代谢紊乱，缩血管产物增多或(和)扩血管产物减少可导致血管收缩，血管阻力增加。
4.2 一氧化氮(NO) NO产生于血管内皮细胞，能扩张血管；并能参与肾脏压力-排钠效应，减少肾小管Na+重吸收。CKD 患者通常会发生NO 缺乏［11］，导致血管收缩及水钠潴留。
4.3 激肽释放酶一激肽系统(KKS)KKS由激肽释放酶、激肽原、激肽及激肽酶组成。激肽释放酶催化激肽原转化为激肽，其中包括缓激肽(BK)。BK 在小管细胞产生，作用于集合小管，抑制钠的重吸收、减少小管对水的通透性，并可调节一系列具有生物活性介质的释放，如前列腺素，一氧化氮)和血小板活化因子等发挥扩张血管、调节血流和抑制平滑肌增殖等多种效应。持续灌注低分子量激肽酶原可以有效控制高盐饮食和血管紧张素Ⅱ引起的高血压［12］。而当肾缺血时，激肽释放酶生成减少，缓激肽相应减少，产生高血压。
5 其他血管活性物质
5.1 利钠肽 心房利钠肽(ANP)及脑钠肽(BNP)与它们在肾脏上的受体结合可增加肾小球滤过率,增加尿钠排泌,并且抑制肾素、醛固酮和抗利尿激素(VP)的分泌,并直接舒张血管平滑肌,起到降压效果。在CKD时肾单位毁坏，利钠肽效应减弱，而使利尿降压作用下降。
5.2 抗利尿激素(VP)是下丘脑内一些神经元合成和释放的一个九肽,具有很强的生物活性。其受体有两类：V1 受体和V2受体。V1 受体分布在血管平滑肌,被激活后引起血管平滑肌收缩,血管阻力增加而升高血压；V2 受体分布在肾小管髓袢升支粗段和集合管上皮细胞的表面,被激活后可增加盐、水、尿素的重吸收。CKD时分泌抗利尿激素增多，加重了肾小管对水钠的重吸收并引起血管收缩而产生高血压。
5.3 内源性毒毛花苷G CKD时细胞外液增多，能反馈剌激下丘脑组织释放毒毛花苷G。循环中增多的毒毛花苷G将抑制血管平滑肌细胞钠泵，导致Na+/Ca2+交换减少，使胞浆内Ca2+浓度增加，促进血管收缩，增加血管阻力。
5.4 甲状旁腺素 慢性肾功能不全时钙磷代谢紊乱，高磷血症能剌激甲状旁腺素分泌，高水平甲状旁腺素能导致血管平滑肌细胞胞浆内Ca2+浓度增加，增强血管收缩，使外周血管阻力升高，导致血压上升，在CKD的进展中这些因素的变化可能会导致血压持续升高［13］。
6 交感神经系统(SNS)活性增强
新的理论认为交感神经系统(SNS)的激活也参与了CKD 患者血压升高的过程。肾组织损伤时交感神经能通过传入肾反射活化，释放去甲肾上腺素等递质，该递质能与血管壁上a-肾上腺素能受者结合，剌激血管收缩，增高血管阻力；并能与近端肾小管上皮细胞上a-肾上腺素能受体结合，增加Na�+重吸收，扩张血容量，从而升高血压。Klein等［14］在实验中以腓总神经肌肉交感神经活性(MSNA)作为评估交感神经兴奋性的指标。有研究表明：在终末期肾脏疾病(ESRD)合并高血压患者中， MSNA和外周血管阻力是增加的。有学者报道：肾血管性高血压患者相对于原发性高血压患者来说MSNA水平是升高的。以上研究表明，肾脏受损可能为激活SNS的主要原因。
7 肾酶途径
肾酶是一种新型胺氧化酶，它在基础状态时为失活状态，而在血压升高或血儿茶酚胺浓度急剧升高时迅速分泌激活。有活性的酶可降低血儿茶酚胺水平，使血压下降。CKD及高血压的动物模型中存在肾酶途径的异常。血浆肾酶水平与肾小球滤过率呈负相关，并在ESRD患者中显著降低。目前认为，肾酶主要由肾脏分泌进入血液，并对血压及心血管功能的调节起重要作用，肾酶途径的异常是CKD 患者心血管病风险增加的原因之一［15］。
8 肾血管疾病
肾血管疾病包括肾动脉狭窄、肾动脉或静脉血栓、栓塞及其梗阻等，其中以肾动脉狭窄居多。动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)是西方国家肾动脉狭窄的首要病因，约占全部肾动脉狭窄病例的90%左右。以往我国ARAS的病因以大动脉炎为主，但近20年来这一疾病谱已发生变化，从1990年前的28.9%增至1990年后的71.1%，成为肾动脉狭窄的首要病因［16］。ARAS是肾血管性高血压的最常见病因［17］。Goldblatt实验证实，一侧肾动脉狭窄加对侧肾摘除导致严重的高血压，称为一肾一钳高血压模型，由于肾组织丧失，利尿反应消失，高血压特征性表现为高容量，血浆肾素分泌被抑制，与人肾血管性高血压加肾实质病变类似。而一侧肾动脉狭窄对侧肾脏正常，仅引起血压中等度升高，称为二肾一钳高血压模型，由于一侧肾动脉狭窄并不引起容量扩张，但血浆肾素水平升高，血管收缩引起高血压，与人单侧肾动脉狭窄对应。
9 其他与慢性肾脏病高血压相关的研究进展
9.1 肾脏体积和血压 有学者［18］观察了澳大利亚土著居民中肾脏体积与血压的关系。结果显示,收缩压与肾脏的长度和体积呈负相关：肾脏长度平均每增加1 cm,收缩压减少2.2 mm Hg；肾脏体积平均每增大10 ml,收缩压减少0.6 mm Hg。此项研究表明,该研究人群中,肾脏较小的人倾向于有更高水平的血压。
9.2 盐摄入与慢性肾脏疾病进展 食盐(即氯化钠)是饮食因素中可能导致CKD进展和发生ESRD的一个重要危险因素。盐与血压的关系虽还存在争议,但一些研究者已成功地在不同人群中证明了盐摄入与血压的关系。1960 年Dahl 建立了盐敏感性高血压遗传性大鼠模型, 七十年前Kawasaki等和Luft等依据高血压患者和血压正常个体对高盐摄入的血压反应提出了“血压的盐敏感性”概念。盐敏感可定义为相对高盐摄入所引起的血压升高。盐摄入导致血压升高机制尚不清楚，认为主要与细胞外容量(ECV)扩张有关。原发性高血压患者中盐敏感的发生率大约是50%。而CKD患者多为盐敏感者,随氯化钠摄入增多而血压升高［19］。
总之，慢性肾脏病高血压产生机制较为复杂，容量增加和RAAS活化是导致CKD患者合并高血压的主要原因，还与肾脏分泌的其他血管活性物质，交感神经系统活性增强等有关。此外，肾酶途径的异常、肾动脉狭窄、盐摄入增多等多种因素也参与了CKD患者血压升高的过程。
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