【www.zhangdahai.com--叙职履职报告】
[摘要] 目的：了解本院急性淋巴细胞白血病患者化疗后出现侵袭性真菌感染的发病率及高危因素，探讨有效的预防措施。方法：对本院2007年1月～2010年12月期间新确诊并化疗的急性淋巴细胞白血病患者187例进行了回顾性调查分析。结果：187例急性淋巴细胞白血病患儿共发生真菌感染38例次，真菌感染率为20.32%，侵袭性真菌感染17例次，感染率为9.09%，占真菌感染的44.73%。真菌感染部位主要为口腔，侵袭性真菌感染主要为肺部，发生真菌感染的危险因素有住院时间、中性粒细胞缺乏持续时间、长期使用抗生素等。结论：急性淋巴细胞白血病化疗期间，缩短住院时间，合理使用抗生素，在粒细胞持续降低期间，应用粒细胞集落刺激因子，预防性应用抗真菌药物，可有效降低侵袭性真菌感染。
[关键词] 急性淋巴细胞白血病；儿童；侵袭性真菌感染；临床分析
[中图分类号] R55 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）08（b）-042-03
Clinical analysis of invasive fungus infections in children with acute lymphoblastic leukemia
JIANG Xiaomei1, ZHENG Mincui1, WU Pan1, LI Wanli1, YANG Haixia1, ZHANG Benshan1, DENG Ying1, YANG Zhen2*
1.Department of Hematology, Hunan Children Hospital, Hunan Province, Changsha 410007, China; 2.Department of Oncology, Xiangya Hospital Central-south University, Hunan Province, Changsha 410008, China
[Abstract] Objective: To investigate the incidence and high risk factors of invasive fungus infections in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) who had received chemotherapy in our hospital, and try to find the effective measure of prevention fungus infections. Methods: We reviewed all children (187 patients) with ALL who received chemotherapy from January 2007 to December 2010. Results: 38 fungus infections occurred in 187 children with ALL, fungus infections rate was 20.32%, 17 cases was occurred invasive fungus infections, the infections rate was 9.09%. The primary fungus infections location was oral cavity, the primary invasive fungus infections location was lung. The high risk factors of fungus infections include: length of in hospital, length of agranulocytosis, long term antibiotics therapy ect.. Conclusion: Shortening the term of in hospital, adequate antibiotics therapy, using granulocyte colony-stimulating factor if agranulocytosis can depress the opportunity of invasive fungus infections when the patients received chemotherapy.
[Key words] Acute lymphoblastic leukemia; Children; Invasive fungus infections; Clinical analysis
儿童白血病患者由于化疗药物的使用，其白细胞和粒细胞将会不同程度的减少。在白细胞计数＜1.0×109/Ｌ时，白血病患者医院感染率高达94.11%～95.28%[1-2]。而由于患者抵抗力低下，感染往往极其严重，尤其是真菌感染率也在逐年增加，可达13.8%～21.91%[3-4]，且真菌感染的死亡率，尤其是深部真菌感染的死亡率又非常高，因此，分析白血病患者化疗后真菌感染的特点，为有效预防真菌感染提供依据，以便尽可能降低真菌感染率，可以在一定程度上提高白血病的化疗效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2007年1月～2010年12月湖南省儿童医院血液内科新确诊并化疗的急性淋巴细胞白血病患者，随访观察至2011年3月，入组患儿共187例，其中，男99例，女88例，平均年龄2.5岁；住院时间2～102 d，平均15.4 d。共发生真菌感染38例次，真菌感染率为20.32%，其中侵袭性真菌感染17例次，感染率为9.09%，占真菌感染的44.73%。
1.2 化疗方案
2007年1月～2008年12月采用上海儿童医学中心ALL Protocol 2005方案，2009年1月～2010年12月采用北京市儿童医院CCLG-ALL 2008方案化疗。
1.3 急性淋巴细胞白血病诊断标准
依据张之南的《血液病诊断及疗效标准》[5]，并在化疗前均进行MICI分型。白血病侵袭性真菌感染诊断标准：分为确诊感染，临床诊断以及拟诊[6-7]。
1.4 统计学方法
采用描述性统计学方法，组间比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 真菌感染的发病率，病原学及感染部位
187例急性淋巴细胞白血病患儿共发生真菌感染38例次，真菌感染率为20.32%，侵袭性真菌感染17例次，感染率为9.09%，占真菌感染的44.73%。真菌感染部位主要为口腔，侵袭性真菌感染部位主要为肺部。
17例侵袭性真菌感染患者中确诊7例，临床诊断6例，拟诊4例。发生的部位分布为：11例为肺部感染，其中有病原学依据2例（均为活检结果），1例为毛霉菌，1例为曲霉菌，其他9例根据临床症状和肺部CT改变及G 试验诊断；2例为隐球菌脑膜脑炎（1例为脑脊液培养确诊，1例为临床诊断）；3例为败血症（血培养阳性均为白色念珠菌）；1例为肠道感染。
2.2 真菌感染发生阶段
17例患儿中3例发生在确诊急性淋巴细胞白血病后VDLD诱导化疗阶段，其中有1例化疗后出现持续中性粒细胞缺乏，反复发热，咳嗽，咳痰等，联合使用广谱抗生素效果差，并出现左肺不张，经纤维支气管镜检查，活检结果为毛霉菌感染，4例发生在维持化疗阶段，其他10例均发生在中间化疗环节。
2.3 真菌感染发生的易感因素分析
对所有患儿进行下例因素的分析：年龄，性别，住院时间，中性粒细胞数，中性粒细胞小于0.5×109/L持续时间，广谱抗生素使用时间，是否联合使用广谱抗生素（2种抗生素以上），是否有中心静脉置管，是否行抗真菌预防治疗等。结果发现，住院天数，中性粒细胞减少的持续时间，抗生素使用数目及预防性抗真菌治疗等与侵袭性真菌感染相关，经χ2检验，均P＜0.05，见表1。
2.4 抗真菌治疗疗效与转归
在已行预防性抗真菌治疗的患儿中，1例已用氟康唑治疗有效未再更换药物，其余均用两性霉素B治疗，其中6例好转后改口服伏立康唑治疗。17例患者中痊愈8例，好转5例，死亡3例，无效1例，病死率为17.65%，死亡病例分别为：1例隐球菌脑膜脑炎，1例肺部毛霉菌感染并左肺不张，1例真菌性肠炎。无效病例为1例真菌性肺部感染患儿，在治疗过程中因经济原因放弃后失访。
3 讨论
深部真菌病（又称侵袭性真菌感染，IFI）是急性白血病患者治疗后引起发病与死亡的一个重要原因[8]。已成为威胁儿童血液肿瘤生存和影响原发病治疗的重要并发症。近20余年来深部真菌感染呈持续增多趋势， 美国医院感染监测资料显示深部真菌病居院内感染第4位，但病死率居首位。Pagano等对各种侵袭性真菌感染的破坏性进行了调查，发现深部真菌感染是极具破坏性的，曲霉和念珠菌感染死亡率为33%和42%[9]，而在另外一些报道中甚至可以看到，在难治性IA患者中死亡率更可高达90%。
Martin G等研究了1979～2000年美国血行感染病原体的变化发现，过去的20年，深部真菌病的发病率在全球范围内迅速增长。深部真菌感染的病原主要为条件致病真菌，其中念珠菌属、曲霉菌属及隐球菌属超达70%～80%，尤其是念珠菌是临床上最重要的真菌，而白色念珠菌尤其重要。正常情况下该菌属与人类共生，在体内微生物平衡被打破的情况下，成为机会性病原菌，可导致皮肤、黏膜及侵袭性的感染。本组资料中3例真菌血症均为白色念珠菌，亦与此相符。
深部真菌病感染中以呼吸道真菌感染最常见，其次是中枢神经系统，消化系统，泌尿系统及真菌血症。本组资料中肺部感染亦居首位，其次为中枢神经系统与真菌血症。真菌感染的主要部位为口腔，深部真菌感染以吸入为主，而且化疗的患儿，易出现口腔溃疡，当患儿抵抗力下降时，上呼吸道真菌感染易向下蔓延引起肺部感染。
本组资料中患者住院时间超过30 d真菌感染率增高，住院时间延长，增加了医院感染的风险，真菌感染相对也会增加。而且医院感染的病原菌相对耐药率较高，治疗难度增大，抗生素使用时间延长，也增加了真菌感染的机会。但本组资料中年龄与真菌感染无明显相关，与柯爱红等[10]，路瑾等[3]报道的不一致，考虑可能与样本量有关。而且我们面对的均为小孩，本院为有陪病房，陪护人员均为1～2人，这也可能影响了结果。
本组资料显示，本调查初，考虑中性粒细胞数目及中性粒细胞减少的持续时间，是否联合使用抗生素及抗生素使用时间均可能为真菌感染的易感因素。但本组资料却最终显示中性粒细胞数目及是否联合使用抗生素与真菌感染无明显相关性，仅其持续时间与感染相关。
Hammond SP等[9]认为持续较长时间中性粒细胞缺乏的患者更易发生侵入性真菌病（IFD）。AJ Ullmann等[11]的研究也显示，突破性IFI的预测因素包括中性粒细胞减少的持续时间。中性粒细胞具有吞噬，杀菌功能，当粒细胞缺乏时，感染率将明显增加，真菌感染也会增加。化疗后粒细胞缺乏时，患者应入住层流病房，实行保护性隔离，并使用重组人粒细胞集落刺激因子。对于中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，治疗期间中性粒细胞的恢复情况是至关重要的预后影响因素。一项纳入476例癌症伴念珠菌血症患者的回顾性研究显示，中性粒细胞持续减少导致治疗失败的概率增高[12]。
广谱抗生素应用时间超过14 d者其真菌感染率为14.08%，明显大于使用时间小于14 d者（1.79%）。白血病患者化疗后易出现细菌感染，抗生素的使用是必不可少的。但是抗生素的长期使用，尤其是联合使用，易造成人体的菌群失调，继发真菌感染。因此，必需合理使用抗生素，尽量在感染初期，尽早行病原学检查，根据药敏实验用药。
由于中心静脉置管等侵入性操作，增加了白血病患儿的医院感染率，但本组资料中，中心静脉置管并没有增加白血病患儿侵袭性真菌感染发生的概率，可能与病例少或病例的选择有关。
预防性抗真菌治疗，可以明显降低侵袭性真菌感染发病率（5.83%∶14.93%），而且本组资料中有1例肺部感染患儿，在感染初期应用了氟康唑预防治疗，最终临床诊断后，氟康唑治疗有效，未再更换抗真菌药，并最终治愈。这样同时缩短了治疗时间。
总之，为了减少急性淋巴细胞白血病患儿化疗后侵袭性真菌感染的发病率，尽量减少患儿住院时间，在出现粒细胞缺乏时，应加强保护性隔离，使用粒细胞集落刺激因子缩短粒细胞缺乏时间。在合并有感染时，尽早行病原学检查，合理使用抗生素，并合理应用预防性抗真菌治疗，而且这已经进入2009年更新的白血病患者抗真菌预防指南。抗真菌治疗强调早期足疗程，氟康唑及两性霉素B是治疗急性淋巴细胞白血病侵袭性真菌感染的有效药物。
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（收稿日期：2011-06-23）
