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蛋白质组学(Proteome)一词是澳大利亚Macquie大学的Wilkins和Williams在1994年首次提出，最早的文献是在1995年7月《Electrophoresis》杂志上，定义是微生物基因组表达的整套蛋白质[1]。随着人们深入研究，蛋白质组的概念也在不断发生变化。现在的蛋白质组的概念是在一种细胞内存在的全部蛋白质[2]，人们利用图谱和图象分析技术，在整个蛋白质组水平提供了研究细胞通路、疾病、药物相互作用的可能
性，有所提高，本文就蛋白质组学在药物研究中的作用做一综述。
1 药物蛋白质组学�
由于蛋白质是生物细胞赖以生存的各种代谢和调控途径的主要执行者， 因此蛋白质不仅是多种致病因子对机体作用最重要的靶分子，而且也成为大多数药物的药靶乃至直接的药物。蛋白质组学正是近年来新发展起来的、强有力的发现药靶的技术平台， 这是一个新的学科发展领域。以药物发现为起点， 基因组学与蛋白质组学间的相互协调运作， 将有助于阐明疾病的发生、发展机制、鉴定新的药靶， 以及新的生物标志物， 并用于指导临床试验。一项科学统计表明：在90 年代中期， 全世界制药业用于找寻新药的药靶共283个， 它们主要是蛋白质(受体占45%， 酶占28%等)； 而当时全世界正在使用的药物总数大约有2 000 种， 其中85%都是针对上述483种药靶。从功能基因组学的角度看，人们认为每种疾病平均与10种左右基因相关， 而每种基因又与3~10种蛋白质相关。如果以人类主要的100~150种疾病进行计算， 则将有3 000~15 000种的蛋白质可能成为药靶。�
药物蛋白质学研究的内容，在临床前应包括：发现所有可能的药物作用靶点，以及针对这些靶点的全部可能的化合物有人称此为化学基因组学(chemogenomics)，也应包括应用蛋白质组学方法研究药物作用机制和毒理学[3]；在临床研究方面应包括：药物作用的特异蛋白作为患者选择有效药物的依据和临床诊断的标志物，或以蛋白质谱的差异将患者分类并给予个体化治疗。类似于基因组和蛋白质组，药物蛋白质组的成功将不仅需要综合的技术和计算机的发展，而且也将需要药物发现过程在制药工业中发生根本的变化。朝向这个目标的任何研究进展都将可能产生大量的、可专利的药物分子。�
许多公立和私立机构都在实施结构蛋白质组计划。公立的计划现在德国、加拿大、日本和美国展开，总共投入了约10亿美元的基金。现在，已有将近15 000 个蛋白的3D结构已经公开并且可以很方便地使用。未经处理的粗糙的数据和细化的同源性模型工具能预示大量的药物相关蛋白靶的结构和潜在的配体结合位点的形式，及其物理特性。对于制药工业，在蛋白质组规模了解结构信息有以下几个方面的重要性：①结构信息可用于解释功能，因而揭示新的潜在靶点；②能通过分析与共同的小分子结合的其它已知蛋白的同源性，来辅助验证靶，而那些只有结构特性，但不与药物结合的蛋白不能确认为靶；③用基于结构的方法，设计先导化合物，完善结构预示的计算方法，这些最终将使科学家能从序列预示结构和功能；④利用结构信息，对已知的化合物数据库和天然产物数据库作初步筛选，将提高先导化合物的产出效率，降低高通量生物学筛选的成本。�
随着后基因组时代的到来和科学技术尤其是蛋白质组学，生物信息学等的发展，蛋白质组学在药物开发中的作用会越来越明显，通过蛋白质组学开发的药物也会越来越多[4-7]。�
药物蛋白质组学就是应用蛋白质组学的方法对基因表达水平上的疾病和药物作用效果进行分析[3]，目前虽然蛋白质组学应用于新药研究还处于初级阶段，但其蕴涵的巨大潜能已被药品研究人员看好，在药物发现阶段，大量合成的有机化合物和分离得到的天然产物有效成分，在有效的药理模型上利用自动化的筛选技术进行随机筛选，发现具有进一步开发价值的化合物，称为先导化合物[4-6]。药物发现阶段对创新药物的研究具有决定性的意义，筛选效率的提高将大大缩短新药发现的周期，蛋白质组学技术能促进靶点的发现、筛选模型的建立和中药的研究开发具有重要的意义。
2 靶点的发现
2．1 疾病相关蛋白质 蛋白质组学可以提供一种发现和鉴定在疾病作用下表达异常蛋白质的方法。这种蛋白质可以作为药物筛选的靶点。还可以对疾病发生的不同阶段蛋白质的变化进行分析，发现一些疾病不同时期的蛋白质标志物，这不仅对药物发现具有指导意义，而且还可以形成未来诊断学、治疗学的基础理论[7-8]。癌症被称为当今人类的一大天敌，因而抗肿瘤药物的开发也成了科学家研究的重点。现今大多数抗癌药物都伴随着严重的不良反应。特别是对晚期癌症进行单一化疗或联合放疗、过热疗法时，经常伴随着癌细胞对细胞抑制剂的耐药性的发生。如果能发现耐药细胞体系中表达异常蛋白或者与细胞密切相关的蛋白质，就可以以此蛋白为靶点设计出用于联合用药的药物，也可以此信息为参考，设计避免耐药性或毒副作用的药物[9-11]。另外造成癌症患者死亡率极高的另一个原因是肿瘤细胞的转移。现在国内一些实验室已经开始采用蛋白质组学技术，通过对高低转移的细胞株蛋白的比较，来寻找与肿瘤转移相关的蛋白质，同样也可以以高转移株中特异表达的蛋白为靶点，开发抑制肿瘤转移的新药[12]。
2．2 新型抗生素 由于传染病是死亡的主要原因，因而抗感染药仍然是各国新药开发的热点之一。但面对抗生素的耐药问题以及不断出现的新的微生物感染性疾病，老的方法已经束手无策，其根本的原因是在于对药物的作用机制缺乏透彻的认识。蛋白质组学技术可以人们更清楚的了解细菌内哪些蛋白质会在抗生素的作用下发生改变，以及发生何种改变。根据这些变化，并以蛋白质为新药设计的靶点，筛选出新一类的抗生素。同时还可以取一些耐药菌株，考察起耐药性。另外二维电泳技术还可以让人们了解在细菌的不同生长阶段、不同生理与代谢机制下，蛋白质的表达谱，进而全面掌握不同条件下的细胞内的调节，将这些信息归档在数据库，可有助于建立微生物的细胞模型[13-15]。
2．3 信号传导分子 靶向信号传导分子的治疗概念是近几年提出来的。由于许多疾病与信号传导异常有关，因而信号传导分子有可以作为治疗药物设计的靶点。信号传递过程涉及到成千上万的蛋白质。蛋白质-蛋白质的相互作用发生在细胞内信号传递的所有阶段。而且，这种复杂的蛋白质作用的串联效应可以完全不接受基因的调控而自发产生。通过与正常细胞的比较，掌握与疾病细胞中某个信号途径活性增加或丧失有关蛋白的改变，将为药物设计提供更为合理的靶点。
2．4 分子药理筛选模型采用分子水平的筛选模型的大规模药物筛选已经被普遍用于第一步初选，其优点为特异性强，灵敏度高，微量快速。蛋白质组学技术应用于筛选模型构建的一个最大的优势就能更清楚、更详细的阐明分子药理机制，提供更为有效、合理的药理模型。根据现有的蛋白质组学的研究结果表明：蛋白质基因表达的调控构成了真正的药物作用机制。有关这方面的文献很多，例如在黄曲霉素诱发的肝癌细胞中加入dithioethiones，通过与对照组细胞的双向电泳图谱比较，可以清楚的看到，在它的作用下，使一种名为黄曲霉素B1还原酶的蛋白质得以表达，表明这种蛋白质具有使黄曲霉素失去毒性的作用。因而，基因表达水平的改变是用来反应疾病和药物作用机制的分子印记。Anderson 等[3]组建了两个蛋白质数据库。一个是分子解剖学和病理学数据库，另一个是药物的分子效应数据库。前者主要用来界定蛋白质在不同组织的表达模式和在各种疾病的表达改变，而后者则着眼与药物蛋白质作用基理的阐明。这些数据库将成为新药发现的指南针，同时亦引领人们进入分子药理学的新纪元。
3 展望�
在不久的将来，药物蛋白质组学还可以在靶点的优化和先导化合物的鉴定和优化发挥重要的作用主要表现为① 靶点的优化-如果涉及小分子抑制剂、抗体、抗原的一些技术手段结合蛋白质组技术体系中，将不仅有助于人们更好的了解疾病过程中蛋白质的功能发挥和疾病产生的各种轨迹，还可以提供一种评价手段，考察作为靶点的蛋白质是否为待筛选药物的最佳选择;②先导化合物的鉴定和优化-利用蛋白质组学还可以反过来在蛋白质层面上考察待筛选化合物的药效学，加速先导化合物的鉴定和优化;③蛋白质组学的发展为中药的研究提供了契机。因为蛋白质的作用靶点和作用用途大多是通过蛋白质来体现的，如果利用蛋白质组学相关技术研究中药对细胞蛋白表达谱的影响，就可以建立蛋白质组学和生物信息学等技术平台，利用此平台将中药复方多组分、多靶点、多途径作用特点与基因蛋白表达关联起来，比较各自不同的表达差异谱，确定不同配伍组方对应的蛋白表达靶点，从而阐明药物作用的物质基础及内在的配伍规律。这种结合不仅对中医药基础理论现代化研究具有重要的理论意义，而且对中药的研究开发走向世界具有重要的意义.�
参 考 文 献
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