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【摘要】 目的 观察干扰素α-2b、恩替卡韦单药治疗及两药联合治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法 采用病例对照，将60例HBsAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分为干扰素α-2b组20例(A组)，恩替卡韦组20例(B组)和干扰素联合恩替卡韦组20例(C组)，监测3组患者治疗12、24及48周的ALT变化、HBeAg，抗-HBe，及血HBVDNA水平。结果 3组治疗12周时ALT复常率，HBVDNA阴转率及HBeAg血清转换率3组之间差异均无统计学意义(P>0.05)。3组患者在治疗24周时ALT复常率，HBVDNA阴转率及HBeAg血清转换率C组明显高于A组，B组，且3组之间差异有统计学意义(P[1]。目前国际公认的抗病毒治疗药物有干扰素和核苷(酸)类药物两大类，核苷(酸)类药物因口服治疗方便,受到医患的青睐。我国上市的核苷(酸)类药物有拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)。其中恩替卡韦与恩替卡韦作为新一代核苷类似物主要用于乙型肝炎的治疗，目前已广泛应用于临床。�
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus HBV)感染是一个严重的全球性医学问题。全球有超过20亿人感染乙肝病毒(HBV)，其中有约3.5亿为慢性感染者。我国是慢性乙型肝炎(CHB)主要流行区，约7.18%为乙肝病毒感染者，其中25%进入慢性肝病阶段，每年有100万人死于HBV感染所致的肝硬化，肝衰竭，或肝细胞癌[1]。而通过有效的抗乙肝病毒治疗，可阻断或延缓这一进程[2]。目前国际公认的抗病毒治疗药物有干扰素和核苷(酸)类药物两大类，我国上市的核苷(酸)类药物有拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)。其中恩替卡韦与恩替卡韦作为新一代核苷类似物主要用于乙型肝炎的治疗，目前已广泛应用于临床。�
干扰素用于治疗慢性乙型肝炎已经有多年。与核苷类似物仅能抑制乙型肝炎病毒HBVDNA复制过程的药物特点相比，干扰素是具有抗病毒作用的免疫调节剂[3]， 与核苷(酸)类药物联合使用效果更佳。本试验旨在通过同理对照研究探讨药物的联合使用效果,为临床慢性乙型肝炎的治疗提供根更确凿的理论依据。�
1 临床资料�
1.1 研究对象
本研究所选择病例为2006年1月至2011年9月在大同市第三人民医院,第四人民医院和第五人民医院住院或门诊就诊的慢性乙型肝炎患者。�
1.2 入选标准
本研究选择2006年1月至2011年9月期间在大同市第三人民医院,第四人民医院和第五人民医院住院或门诊就诊的慢性乙型肝炎患者，符合入选条件的慢性乙型肝炎患者(诊断符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[4])。具体条件如下:① 18到55岁，男女不限。②血清HBsAg、HBeAg阳性>6个月以上。③ HBeAg阳性患者HBVDNA>105拷贝/ml。④ ALT≥2 ULN,ALT≤10 ULN,TBIL≤2 ULN。�
排除妊娠期女性,肝硬化患者,既往进行过干扰素或核苷类似物抗病毒治疗者及合并有其他脏器功能异常的患者。�
2 研究方法�
2.1 试验分组
采用随机分组。所选6 0例患者按照1∶1∶1比例分为3组:�
2.1.1 A组单用干扰素α-2b(北京凯因生物制药有限公司)300万U/次，隔日一次，皮下注射抗病毒治疗。�
2.1.2 B组单用恩替卡韦片(葛兰素史克公司)10 mg/次，1次/日，口服抗病毒治疗；�
2.1.3 C组应用干扰素α-2b(北京凯因生物制药有限公司)300万U/次，隔日一次，皮下注射；联合恩替卡韦片(葛兰素史克公司)10 mg/次，1次/d口服抗病毒治疗。�
以上3组用药周期均为48周，分别在用药12，24，48周时进行相关指标检测及疗效分析。�
2.2 试验试剂
丙氨酸氨基转移酶检测试剂;乙肝病毒表面抗原诊断试剂盒(电化学发光法);乙肝病毒e抗原诊断试剂盒(电化学发光法);乙肝病毒e抗体诊断试剂盒(电化学发光法);乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂盒(PCR-荧光探针法)。�
2.3 检验方法�
2.3.1 HBVDNA定量检测采用荧光定量聚合酶链反应法(PCR)测定。根据仪器的软件进行分析，得到各标本的HBVDNA检测结果。�
2.3.2 ALT检测
采用美国Beckman公司LX-20型多功能生化分析仪检测ALT的水平。�
2.3.3 电化学发光法乙肝五项HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 半定量检测。�
3 指标测定�
观察3组治疗12周，24周，48周3个时间点以下指标：�
3.1 ALT复常率 ALT复常率=ALT复常例数/该组总例数，复常指ALT降至0.05)。�
5.1.2 3组患者在治疗24周时，A组ALT复常率32%，HBeAg血清转换率34.1%，HBVDNA阴转率43.1%；B组ALT复常率32.1%，HBeAg血清转换率14.6%，HBVDNA阴转率54.3%； C组即联合组ALT复常率67.4%，HBeAg血清转换率61.2%，HBVDNA阴转率84.5%。治疗24周时 ALT复常率，HBVDNA阴转率及HBeAg血清转换率C组明显高于A组，B组，且3组之间差别有统计学意义(P 6 讨论�
乙型肝炎是威胁全球人类健康的重要传染病，感染后可使患者发生肝硬化和肝癌的发生率大大增加，其中约10%~30%的慢性HBV感染者可发展为肝硬化， 5%~10%可演变为肝癌。我国的原发性肝癌绝多数合并慢性乙型肝炎感染，我国每年因原发性肝癌死亡人数约20万，占世界原发性肝癌死亡人数的45%。从90年代起位于我国癌症第二位。慢性乙型肝炎的治疗目的是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性HBV感染的自然史表明，乙型肝炎病毒感染与病毒持续复制是病变进展、病情恶化的主要原因。因此，抗HBV治疗成为慢性乙型肝炎能否治愈的关键，只要有适应证条件允许，就应该进行规范的抗病毒治疗。�
目前现在乙肝抗病毒治疗无法达到完全的病毒清除，这与病毒本身的结构有关，HBV的基因(DNA)是有两条螺旋DNA链(一条正链，一条负链)围成的环形结构，较长的负链形成了完整的环状，较短的正链没有闭合，呈半环状。感染肝细胞后，以负链为“模板”复制延长，形成完整的环状双股DNA，即共价闭合环HBV(cccDNA)。cccDNA是病毒复制的“原始模板”和核心，在慢性乙肝治疗中有重要作用。目前抗HBV药物有两大类共7种药物，获批准用于慢性乙肝的治疗：包括干扰素和核苷(酸)类似物。遗憾的是，目前各种抗病毒药物均不能直接清除cccDNA，仅可以阻断cccDNA的再循环，降低cccDNA再产生，且两类药物各自具有其优缺点。�
IFN-α作为首选抗HBV药物之一， 主要是通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和免疫调节来达到抗病毒的作用，干扰素的作用靶位在RNA水平，可以抑制HBVDNA复制，与核苷类似物相比，IFN-α治疗应答持续更久, 但是IFN-α治疗慢性乙型肝炎有效率仍然较低，有资料显示仅为30%~50%。许多因素决定着IFN-α抗病毒疗效。国内外许多研究表明, 感染HBV的临床表现与宿主及病毒有关，IFN治疗的反应不仅与治疗前HBV DNA载量、HBV基因型、HBV病毒基因组的点突变以及宿主Ⅱ类HLA基因的多态性等因素有关，而且也与慢性乙型肝炎患者免疫状况如肝炎活动程度、抗原递呈细胞功能状态、细胞毒T淋巴细胞功能及数量乃至遗传背景等有关。�
另一大类抗病毒药物即核苷(酸)类药物，可以迅速抑制HBV的作用，且不良反应轻，可以口服，患者耐受性好。核苷类似物根据分子机构分为3类:① L-核苷类似物，以拉米夫定、替比夫定为代表。该类药物主要通过204位点途径发生耐药，仅需1个位点置换(即低耐药基因屏障)即可发生耐药，所以耐药发生率高。②无环磷酸酯类，如恩替卡韦、替诺福韦酯，该类药物主要通过236位点途径发生耐药，耐药发生率低，研究表明目前尚未发现恩替卡韦与拉米夫定、恩替卡韦及替比夫定存在交叉耐药，因此广泛用于核苷(酸)初始治疗及其他核苷(酸)变异后的挽救治疗。③环戊烷类，如恩替卡韦(ETv)。该类药物现仅恩替卡韦上市，其耐药需要在204途径基础上额外加上184、或202、或250位点置换，由于存在多个位点氨基酸置换才能出现耐药(即高耐药基因屏障)，因此其耐药发生率低，但治疗费用较昂贵。�
恩替卡韦(ADV)是5�-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，在体内转化为母体化合物，再通过两步磷酸化反应转变为细胞内的活性代谢产物二磷酸阿德福韦。之后通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止，进而耗竭体内HBVDNA库。ADV因其价格适中，耐药率相对较低及对拉米夫定耐药病毒株仍然敏感的特点，被广泛用于慢性乙型肝炎初始抗病毒治疗及出现YMDD变异患者的挽救治疗，在我国临床应用亦较广泛。但在临床应用中也发现ADV抗病毒能力弱、起效较慢，部分患者治疗效果欠佳，疗效欠佳的原因除与患者抗病毒初始HBVDNA高载量有关外，还可能与以下原因有关：用药量较小(由于具有肾毒性，仅采用10 mg/d的用药量)；可能在抗病毒治疗过程中或治疗前已经出现ADV耐药。�
近年来，单药治疗效果不佳，且耐药发生率增高，故采用联合及长期治疗，并实行个体化治疗的策略已逐渐形成国际共识。2008年荷兰学者Takkenberg等应用聚乙二醇干扰素a-2a加ADV联合治疗，获得了高达20％的HBsAg血清学转换。 本研究选用具有高血清学应答的干扰素联合耐药率低的恩替卡韦联合治疗。利用干扰素的抗病毒，免疫调节作用加ADV抑制病毒复制，且无明显不良反应，是一种有效的治疗方法。�
参 考 文 献�
［1］ Robert Perrillo, Satheesh Nair. Hepatitis B. Zakim and Boyer�s Hepatology,2006,50(31):635-633.�
［2］ Associations between hepatitis B virus mutations and the risk of hepatocellularcarcinoma: a meta-analysis. Natl Cancer Inst, 2009,101(15):1066-82.�
［3］ 全国人群乙肝流行病学调查结果.卫生部与中国疾病预防控制中心，2008.�
［4］ LoK AS, McMshon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology,2004,38:857-861.
