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【摘要】 肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞产生或分泌并释放到血液、细胞及体液中,是反映肿瘤存在和生长的一类物质。近年来,肿瘤标志物在肺癌的诊断、病程分期和病理分型、肿瘤的疗效检测及预后等方面发挥了重要作用。本文就临床常用的三种肿瘤标志物CEA、CYFRA21�1、NSE在肺癌的临床应用予以综述。
【关键词】
肿瘤标志物; 肺癌; 临床应用
近年来,我国大部分地区肺癌的发病率和死亡率已升至各种恶性肿瘤之首,并呈现持续上升趋势。但肺癌发病隐匿,现阶段临床又缺乏有效的筛查和早期诊断方法,当大多数患者入院就诊时多为晚期,总的5年生存率低于15%,若有临床症状更低于10%[1]。但肺癌患者如果得到早期诊断并采取有效的治疗手段,其5年生存率可以得到有效地改善,因此,肺癌的早期诊断在肺癌的治疗和预后方面有着积极的意义。影像学诊断、支气管镜检查等传统诊断方法由于缺乏特异性,或费用太高而不能有效地用于肺癌的筛查和早期的诊断。而近年来肿瘤标志物的研究十分活跃,为恶性肿瘤的诊断带来了新的解决方法。本文就与肺癌密切相关的三种肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21�1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)在肺癌的临床应用做一综述。�
1 常见的肿瘤标志物�
1.1 癌胚抗原(CEA)CEA是一种广谱的肿瘤标志物,分子量为1.5×10�5~3.5×10�5的糖蛋白。它于1965年由加拿大人Gold和Freedman首次在大肠癌组织中发现,并作为肠道系统肿瘤标志物[2]。正常人和良性疾病患者血清中CEA含量极低,而恶性肿瘤患者体内失去极性的癌细胞可分泌CEA进入血液、淋巴和体液中,导致其含量升高,在肺癌,胃肠肿瘤、乳腺癌等肿瘤患者中有所升高[3]。临床上可通过放射免疫法、电化学分析法及酶联免疫吸附法等检查手段检测出。近几年研究表明,CEA对肺癌的分期、分型也有一定的临床价值,其升高程度与肺癌的广泛程度有关,其动态水平也可切实反映临床的治疗效果。解洪泉等[4]对583例肺部疾病患者(其中肺癌508例,肺部良性疾病75例)的血清CEA水平进行检测,得出CEA的敏感性为48.6%(247/508)、特异性为80.0%(60/75)、准确性为54.4%(317/583)。说明CEA是对肺癌有价值的肿瘤标志物,但也可以看出其敏感性和准确性尚不到60%,鉴于单一的肿瘤标志物敏感性和特异性比较低,肿瘤标志物的联合检测被更多的用于肿瘤的基础和临床研究。�
1.2 细胞角蛋白19片段(CYFRA21�1)CYFRA21�1又称细胞角质素,分子量为40×10�3~68×10�3的分化特异蛋白质,为细胞骨架的中间丝。CYFRA21�1广泛存在于正常上皮细胞、肿瘤细胞和培养的细胞中,一般情况下以非可溶的形式存在,在上皮细胞恶化的过程中,角蛋白可以被激活的蛋白酶加速降解,大量的角蛋白片段释放入血,尤其在肺癌患者的血循环中含量丰富,可以通过电化学发光法等手段测得,可存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤细胞的细胞质中[5]。段惠洁等[6]应用电化学分析法对230例肺癌患者和54例肺部良性疾病患者的CYFRA21�1血清水平进行检测,得出初治肺癌患者的血清CYFRA21�1水平总阳性检出率为62.61%,其中鳞癌79.78%,腺癌为55.*75%,小细胞肺癌35.*71%,可见鳞癌患者的CYFRA21�1水平明显高于其他病理类型。接受化疗和手术治疗的患者,治疗有效和病情稳定者,CYFRA21�1含量明显降低( P 0.05)。因此,肺癌患者血清中的CYFRA21�1含量的检测,对肺癌的早期筛查、早期诊断、疗效检测等均有重要价值,尤其对鳞癌是一种很有价值的肺癌肿瘤标志物。�
1.3 神经元特异性烯醇化酶(NSE)NSE是烯醇化酶5种同工酶之一,参与糖原酵解中甘油的分解过程,它由α、β、γ三个亚单位组成,特异性存在于神经内分泌细胞及胺前体摄取和脱羧细胞中,作为神经细胞的蛋白标志物而被应用于临床。而小细胞肺癌具有神经内分泌细胞及胺前体摄取和脱羧细胞的特征,可高频度产生NSE,因此NES是目前小细胞肺癌灵敏度和特异性最高的肿瘤标志物之一。[7]Fizazi等[8]跟踪研究135例小细胞肺癌患者的肿瘤治疗及其预后,发现治疗后患者的血清NSE含量会出现一过性升高,待其症状部分缓解或全面缓解后,NSE水平则会降至正常水平,如果出现复发或转移,则又会马上升高,对那些治疗效果不佳的患者,其水平会居高不下。以上研究说明NSE可以作为小细胞肺癌的临床诊断的肿瘤标志物,并可指导其治疗和预后。�
2 肿瘤标志物在肺癌临床的应用
肿瘤标志物的出现,为肺癌的早期筛查、临床诊断、分期和分型带来了新的曙光。对于肿瘤标志物的研究,也成为了医学领域的热点之一。�
2.1 肿瘤标志物与肺癌的诊断 目前缺乏合适的肺癌筛查和早期诊断方法,导致许多肺癌患者直至出现临床症状或至疾病晚期才到医院就诊,成为肺癌高死亡率原因之一。而肿瘤标志物以其高效、高灵敏、标本易获取及经济适用等优势为临床医生所采用。但相关研究报道,虽然用于肺癌诊断的肿瘤标记物很多,如CYFRA21�1、NSE、CEA等,但单一的肿瘤标志物在疾病的诊断中的局限性也是显而易见的,因此越来越多的医学专家建议应用多肿瘤标志物联合检测以提高检出率。[9]陈锋等[10]通过酶联免疫检测等法对340例肺癌患者、120例肺部良性疾病患者和45例健康人的血清CEA、CYFRA21�1和NSE的水平进行单项和联合检测,单项肿瘤标志物对肺癌的准确度分别为:CEA 66.3%、CYFRA21�1为70.3%、NSE为59.8%。而三项肿瘤标志物联合检测的准确度为85.*1%,灵敏度为89.1%,特异性为76.9%。另据仲崇明等[11]研究114例肺癌患者,并以61例肺部疾病良性患者和30名健康者进行对照,采用化学发光检测CEA、放射免疫法CYFRA21�1和NSE的血清水平,得出结果:单项检测CEA的灵敏度40.0%,CYFRA21�1灵敏度66.7%,NSE灵敏度61.4%;三项联合检测灵敏度91.2%。由此可见单项肿瘤标志物在肺癌诊断中虽然有其阳性率低和敏感性差等缺点,但联合检测可以明显提高肺癌诊断的阳性率,仍可以为肺癌的筛查和早期诊断提供依据。�
2.2 肿瘤标志物与肺癌的分期、分型 肺癌的分期和病理分型不仅与肺癌的具体治疗方案密切相关,而且与肺癌的预后也息息相关。刘长江等[12]对201例肺癌患者和21例良性疾病患者的CEA、CYFRA21�1和NSE的血清水平进行分析得出:CEA对肺腺癌的敏感性和血清水平明显高于肺鳞癌和大细胞癌,CYFRA21�1对肺鳞癌的敏感性和血清水平明显高于肺腺癌和大细胞癌,而两者的联合检测可以明显提示非小细胞肺癌的病理类型,NSE对小细胞肺癌的敏感性和血清水平明显高于其他病理类型肺癌。张毅敏等[13]采用化学发光法对135例肺癌患者和30例健康人的血清CEA、CYFRA21�1和NSE含量的检测中得出,非小细胞肺癌患者血清CEA、CYFRA21�1含量及阳性率均显著高于小细胞肺癌( P 2.3 肿瘤标志物与肺癌的治疗 对于肺癌治疗效果的评价,临床常通过影像学检查观察病灶是否缩小来确认具体的治疗效果,带有一定的主观性。Florian等[14]研究240例非小细胞肺癌患者的术前CEA和CYFRA21�1的血清水平,通过术后跟踪研究得出,术前肿瘤标志物的含量与术后三年生存率和五年生存率有密切关系,含量低的其生存率高。张桂荣等[15]用电化学发光法测定246例肺癌患者化疗前后的血清CEA、CYFRA21�1和NSE水平,三项肿瘤标志物在肺癌患者血清中均明显升高,在治疗有效组化疗后明显下降,而治疗无效组的出现升高或不变,可以提示此三种指标的测定有助于肺癌的预后评估和疗效判定。经上分析,血清肿瘤标志物含量的测定有助于评价疗效、判断预后和进一步指导临床治疗。�
3 结语
1979年在英国第七届生物学会议上肿瘤标志物被正式确认开始应用,成为了肿瘤学一个引人注目的崭新领域。转眼间三十余年过去,肿瘤标志物的应用越来越成熟,从单一肿瘤标志物的应用到肿瘤标志物的联合检测;从单一辅助诊断到判断预后和疗效评价,肿瘤标志物的应用范围会越来越广。但是目前还未发现针对肺癌特异性和敏感性俱佳的肿瘤标志物,虽说联合检测可以提高阳性率和敏感性,但是有关研究表明联合检测的特异性比起单项检测仍较差。因此今后的研究任务还是积极探究和发现对肺癌特异性和敏感性俱佳的肿瘤标志物,进而应用到临床中。其次就是积极探索如生物芯片和荧光原位杂交等新的医学实验技术,将其应用到肿瘤标志物的联合检测中,使肿瘤标志物的联合检测变得更加简便、 快速和可靠。
参 考 文 献 �
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