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[摘要] 鼻咽癌是我国最常见的头颈部肿瘤，患者就诊时60%～70%已是Ⅲ～Ⅳ期。局部区域晚期鼻咽癌单纯放射治疗疗效差，采用放化综合治疗的手段将有助于患者获得长期生存。本文分析鼻咽癌同期放化疗模式研究的现状及进展等。
[关键词] 鼻咽肿瘤；中晚期；同期放化疗
[中图分类号] R739.63 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）32-21-04
Clinical Research Status of Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy in Advanced Nasopharyngeal Carcinoma
CAI Kai
Department of Oncology, TCM Hospital of Guigang City, Guigang 537100, China
[Abstract] Nasopharyngeal carcinoma is the most common head and neck cancer, 60%-70% of patients isⅢ-Ⅳ. The curative effect of radiotherapy on local advanced nasopharyngeal carcinoma is poor, and the comprehensive treatment will be helpful to patients with long-term survival. This paper analyzes on clinical research status and progress of chemoradiotherapy pattern for nasopharyngeal carcinoma.
[Key words] Nasopharyngeal neoplasms; Advanced; Concurrent chemoradiotherapy
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国常见的恶性肿瘤，以华南、西南各省高发，全球发病率为（0.5～20）/10万[1]。鼻咽癌患者就诊时60%～70%已是Ⅲ～Ⅳ期[2]。放疗是鼻咽癌的标准治疗方法，但单纯放疗的5年总生存率仅为59%～75%[3]，需要探讨新的治疗方法以改善晚期患者的预后。放化疗联合成为研究重点，联合方式包括诱导化疗、同步放化疗和辅助化疗。新辅助化疗和辅助化疗在现有的大多数前瞻性临床研究中均未能显示其生存获益[4，5]，而同期放化疗值得期待。近年临床研究结果逐渐支持以同步放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方式。本文就目前国内外中晚期鼻咽癌进行同期放化疗治疗的临床研究现状进行综述，为进一步开展临床研究寻找最佳组合方式提供思路。
1 同期放化疗的理论依据和治疗增益
同期放化疗应用的理论依据在于：①化疗使肿瘤细胞同步化，增加肿瘤的放射敏感性；②化疗干扰肿瘤细胞亚致死损伤的修复；③化疗可直接杀灭肿瘤细胞；④有消灭亚临床转移灶的潜在优势，不会延迟放疗。同期放化疗的最主要目标是改善完全消退率和存活率，其次是降低毒性、减少严重的长期后遗症以改善生活质量、保存器官和功能的可能性。
Meta分析[6]显示同期放化疗可以提高10%～20%局部晚期鼻咽癌患者5年生存益处。Lu等[7]通过多个亚洲癌症中心的广泛分析也认为：同期放化疗适用于鼻咽癌高发的东南亚地区的鼻咽癌患者，应成为局部晚期鼻咽癌治疗模式。
2 单纯同期放化疗
中晚期鼻咽癌的单纯局部晚期鼻咽癌临床试验并不多。台湾Lin等[8]报道局部晚期鼻咽癌同期放化疗的Ⅲ期临床研究，该同期放化疗组使用Cisplatin+Fluorouracil 4周方案，与单纯放疗对比，5年总生存率提高了18.1%（72.3% vs 54.2%，P＜0.005）。Zhang等[9]进行的Ⅲ期临床试验每周给予Oxaliplatin，结果亦证实同期放化疗比单纯放疗显著提高2年总生存率、无复发生存率和无远处转移生存率。而潘建基等[10]研究认为同期放化疗未能提高Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者的生存率。目前，大多数研究表明同期放化疗对中晚期鼻咽癌可获得较好的局部控制率和总的生存率，两个10个以上的随机对照临床试验、超过2500名Ⅲ、Ⅳa期的鼻咽癌患者（根据第6版American Joint Committee on Cancer分期标准）的Meta分析[11，12]结果表明，化疗降低了18%的5年死亡风险，总生存获益4%～6%，生存获益主要来自同期化疗，同期化疗使Ⅲ～Ⅳa期的鼻咽癌患者的死亡风险减少了40%～52%。
3 同期放化疗联合辅助化疗
局部晚期鼻咽癌放化综合治疗的主要突破最早源于Al-Sarraf等[13]0099号研究报道，该前瞻性临床研究将Ⅲ、Ⅳ期患者随机分为同期加辅助化疗组（以下简称化疗组）和单纯放疗组，化疗方案为DDP 100mg/m2于放疗期间的第1、22和43天静脉注射，放疗结束后改用DDP 80mg/m2 d1、5-FU 1000mg/（m2・d）d1～d4为1个疗程，每4周重复，共3个疗程，193例入组病例中147例可供分析。与单纯放疗相比，同期化疗加辅助化疗组3年无进展生存率提高了45%（P＜0.001）；3年总生存率提高了31%。该研究结果确立了同期加辅助化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的地位，但该研究中55%患者为高分化鳞癌，且仅有55%患者完成了预定辅助化疗，与我国鼻咽癌发病现状不同（90%以上病例为低分化鳞癌）。Hoffman等[14]报道同期和辅助化疗的联合应用已成为美国局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。O’Meara等[15]分析5项随机Ⅲ期临床研究结果，进一步肯定放化疗较单纯放疗获益，而以铂类为基础的放化同期加辅助化疗被推荐为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。
中山大学肿瘤防治中心Chen等[16]将316位患者随机分成单纯放疗组和同期放化疗联合辅助化疗组，所有患者都接受70Gy放疗剂量，同期放化疗联合辅助化疗组接受每周1次顺铂（40mg/m2 d1）同期化疗，同期放化疗完成后，再行每4周（5、9、13周）为1个周期，共3个周期的辅助化疗（顺铂80mg/m2 d1，5-FU 800mg/m2 d1-5）。同期放化疗联合辅助化疗和单纯放疗的2年无瘤生存率、总生存率、无局部复发率和无远处转移生存率分别是84.6% vs 72.5%（P=0.001）、89.8% vs 79.7%（P=0.003）、98.0% vs 91.9%（P=0.007）和86.5% vs 78.7%（P=0.024），结果提示在我国同期放化疗加辅助化疗对局部晚期鼻咽癌治疗有显著的生存率益处。但同期放化疗联合辅助化疗有可能增加急性毒性反应，患者的耐受性值得注意。
4 放疗与不同化疗药物的同期化疗
同步化疗方案大致可分为含铂方案和非含铂方案两种，目前单药铂类同步化疗方案已成为局部晚期鼻咽癌的一线治疗方案，其中最常应用的也是国内外报道最多的是顺铂。以顺铂为代表的含铂单药方案在体内外实验中均显示出其独特的放射增敏作用，且毒性与放疗毒性不相叠加，与5-FU有协同抗癌作用，被认为是头颈部鳞癌较好的方案。随着新型铂类药物在临床的推广，Zhang等[9]对115例局部晚期鼻咽癌患者进行奥沙利铂同步放化疗的Ⅲ期临床试验，中位随访24个月，97%的患者按计划完成放射治疗及化疗，初步结果显示同步放化疗组2年总生存率、无复发生存率和无远处转移率均明显升高。奈达铂是新一代铂类化疗药物，其胃肠道反应和肾毒性均明显低于PDD，在晚期鼻咽癌奈达铂加氟尿嘧啶化疗有效率为64%[17，18]。庞丹梅等[19]将83例局部晚期鼻咽癌分为两组，43例接受奈达铂同步放化疗（N组），40例接受顺铂加5-FU联合方案同步放化疗（PF组）。结果表明奈达铂单药组与顺铂加5-FU组疗效相近似，总生存率、局部控制率及无复发生存率差异均无统计学意义，奈达铂单药组在恶心、呕吐、口腔黏膜反应较轻。
同期放疗治疗鼻咽癌非铂类药物包括阿霉素、氨甲蝶呤、博来霉素以及卡培他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、奈达铂等较新的药物。实验证明紫杉醇有显著的放疗增敏作用，可能使细胞终止于对放疗敏感的G和M期。多西他赛（taxotere）作为新一代紫杉醇类药物具有高度的抗癌活性。陈群等[20]报道多西他赛同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌与PF（DDP+5-FU）方案同步放化疗，结果两组3年局部控制率、3年中位生存期和总生存率均无差异（P＞0.05），PF方案组恶心、呕吐不良反应显著高于多西他赛同步放化疗组。因此，恰当选择非铂类药物能达到与铂类药物相近的疗效，且用药程序简单，骨髓毒性、胃肠道反应较轻，患者耐受性好，因此对于体质弱、化疗耐受性差的患者不失为一个好的选择。
近年来临床已推广单药紫杉醇同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌。Chen等[21，22]进行了Ⅰ、Ⅱ期临床试验将小剂量紫杉醇[（20～40）mg/m2]与放疗联合治疗局部晚期鼻咽癌，证实了单药紫杉醇同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌临床缓解率较单纯放疗提高。Hu等[23]采用每周紫杉醇同步放化疗，放疗后给予紫杉醇加DDP方案辅助化疗2周期治疗局部晚期鼻咽癌，3年PFS、OS分别为69%、76%，其认为紫杉醇治疗局部晚期鼻咽癌是安全、有效的。但这些临床研究中紫杉醇的用量没有统一标准，最佳剂量有待进一步研究，研究结果是否可以直接指导临床还需要进行更多大样本临床研究。
5 化疗同期不同放疗技术放疗
目前报道的同步放化疗研究的放疗技术多为二维常规照射。三维适形放疗较二维放疗有较好的剂量学优势，在提高肿瘤的局部控制率及生存率方面有肯定价值。马代远等[24]选择Ⅲ/ⅣA期局部晚期鼻咽癌初治患者，进行同期放化疗顺铂单药每周方案剂量递增试验，评价治疗不良反应，以出现剂量限制毒性（dose limiting toxicity，DLT）作为观察终点。顺铂剂量递增范围为（15～45）mg/（m2・d），每一级剂量水平递增5mg/（m2・d），放疗采用常规放疗加后程三维适形放疗。初步结果提示局部晚期鼻咽癌同期放化疗顺铂单药每周方案的最大耐受剂量为40mg/（m2・d），DLT为骨髓抑制。
IMRT在NPC治疗中显示较大优势[25]，是精确放疗发展的主要方向，其有更好的适形度和靶区剂量分布，并能较好地保护肿瘤周围的正常组织。IMRT的广泛应用，大大提高了局部区域控制率，并将其转化为生存优势。与提高局控相比，远处转移问题一直难以解决，仍有部分患者经IMRT治疗后死于远处转移。谢小卫等[26]将60例中晚期鼻咽癌患者随机分为调强放疗联合同期化疗组（A组）、调强放疗组（B组）。化疗采用DDP 60mg/（m2・d），ivdrip，5-FU 750mg/（m2・d）d2-4 ivdrip。与放疗同时开始，间隔3周，重复2～3个疗程。结果提示调强放疗同期化疗短期疗效CR率较单纯放疗好，不良反应稍增加，但因样本量小、时间短等不足，可能存在选择偏倚以及其他一些混杂因素影响，对最终结果造成了影响。易俊林等[27]报道109例Ⅲ+Ⅳ期初治鼻咽癌，结果显示3年局部控制率、无远处转移率、总生存率分别为90.0%、68.1%和91.0%。
在IMRT带来高局部控制率的前提下，化学治疗在与调强放射治疗相结合的综合治疗中究竟起着什么样的作用，对各项生存指标有何影响，至今未见大规模的临床研究报道。如何联合化疗、如何选择具体的药物配伍、用药时间及药物强度等问题，有待于进一步开展大样本、高质量的临床随机对照试验予以确定。
6 分子靶向药物的应用
对头颈部肿瘤分子生物学行为研究发现，绝大多数头颈癌的表皮生长因子受体（EGFR）过度表达，其高表达往往与预后差、对放疗或化疗抗拒相关，可针对此靶点进行分子靶向治疗[28]。近年来随着药物学、分子生物学、免疫学和细胞遗传学的发展，抗鼻咽癌药物开发出以西妥昔单抗为代表的靶向治疗药物，开创了肿瘤内科治疗新的里程碑，为NPC患者带来福音。
西妥昔单抗是免疫球蛋白IgG的人源化嵌合单克隆抗体，可通过与生长因子和TGF-α竞争性结合表皮生长因子受体而使受体失活，阻断信号传导通路，抑制相关配体结合后的酪氨酸蛋白激酶活性，最终抑制肿瘤生长。另有血管抑制剂贝伐单抗，无论其单独使用还是与其他治疗手段联合使用都可抑制肿瘤血管的生成。而同时抑制表皮生长因子受体和血管内皮生长因子可增加细胞凋亡，抑制细胞增殖，减少血管渗透性，从而抑制肿瘤的生长。大量临床前及临床研究显示，西妥昔单抗能显著增强放化疗敏感性，逆转肿瘤细胞对放化疗的抵抗性。Bonner等[29，30]报道局部进展期头颈部鳞癌患者（424例），西妥昔单抗联合放疗与单独放疗比较的Ⅲ期临床研究，中位生存期分别为49个月和29.3个月，5年生存率分别为45.6%和36.4%。表明西妥昔单抗联合放疗或与其他药物联用在治疗铂类耐药和复发转移性鼻咽癌中均有良好疗效，且毒副作用小、耐受性好。但西妥昔单抗联合头颈部放疗可能诱发心脏骤停2%，心血管病患者在放疗过程中应谨慎使用西妥昔单抗。Pfister等[31]报道了22例局部晚期头颈部鳞癌患者，应用西妥昔单抗与顺铂及强化放疗相结合治疗，初步结果是令人鼓舞的，3年生存率76%，无进展生存率56%，局部控制率71%，但该方案的毒副反应较大，不是目前推荐的治疗方案。
尼妥珠单抗（Nimotuzumab，h-3R）是一个以表皮因子受体为靶点的人源化单克隆抗体药物，是我国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。临床研究已经证实尼妥珠单抗对多种肿瘤如鼻咽癌、头颈癌、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤均有显著的疗效。中国医学科学院黄晓东等[32]报道尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期鼻咽癌较单纯放疗疗效明显提高，不良反应轻微，对治疗晚期鼻咽癌有较高的临床价值。尼妥珠单抗联合放疗可以增加晚期鼻咽癌疗效，且不增加明显的毒副反应。2009年4月，尼妥珠单抗被推荐进入鼻咽癌临床实践指南（中国版），联合放疗治疗T1-2a期的N1-3患者和T2b～T4期的任何N期鼻咽癌[33]。
7 展望
含铂类的同期放化疗方案为当前局部区域晚期鼻咽癌治疗的标准手段，其显著提高了总生存率及无进展生存率。近年来一些包含多西他赛、吉西他滨等新化疗药物的新辅助化疗方案Ⅱ期临床研究取得了较好的临床疗效，新辅助化疗的地位再次获得了关注，同时对于新辅助化疗的价值和方案将有待于更多的临床研究去证实。分子靶向药物结合放化疗在鼻咽癌治疗中的资料有限，主要处在Ⅰ、Ⅱ临床试验阶段，但对头颈肿瘤已证明有效，为今后的综合治疗模式提供了更多的选择。调强放疗技术的应用使局部晚期鼻咽癌的局部控制率进一步提高、放疗的急慢性不良反应较常规放疗明显减轻，下一步在应用调强放疗技术的同时是否同步化疗和（或）联合分子靶向治疗、新辅助或辅助化疗，将是今后研究的热点。
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（收稿日期：2011-08-30）
