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[摘要] 目的：通过对哮喘急性加重期应用不同方式、不同剂量糖皮质激素的观察研究，探讨一种更理想的治疗哮喘急性加重期的方法。方法：将符合哮喘诊断的83例哮喘急性加重期的患者进行区组随机化分组研究，将实验对象分为4组，分别为A组布地奈德（budesonide，BUD）2 000 μg组18例，定量雾化吸入BUD 500 μg/次，每30分钟1次，总吸入剂量为2 000 μg/d；B组BUD 4 000 μg组21例，定量雾化吸入BUD 1 000 μg/次，每30分钟1次，总吸入剂量为4 000 μg/d；C组BUD 6 000 μg组22例，定量雾化吸入BUD 1 500 μg/次，每30分钟1次，总吸入剂量为6 000 μg/d；D组泼尼松（prednisone，PRED）组22例，泼尼松30 mg/d，顿服。在试验开始、结束及过程中完成急性哮喘临床指标评分、肺通气功能、肾上腺皮质功能测定。结果：在4组哮喘急性加重期患者中，口服泼尼松（prednisone，PRED）及雾化吸入糖皮质激素组在治疗后急性哮喘临床指标评分均较治疗前有改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。反应大气道功能的指标FEV1、PEF均较治疗前提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗4 h和第2天时各组间临床评分和肺功能改善的差值差异无统计学意义，第7天开始各组间临床评分和肺功能改善的差值，差异无统计学意义；肺功能改善的差值呈布地奈德（budesonide，BUD）6 000 μg组（C组）>布地奈德4 000 μg组（B组）>布地奈德2 000 μg组（A组），在C组及PRED组（D组）间差异无统计学意义。24 h尿皮质醇检测，吸入糖皮质激素和口服用糖皮质激素组治疗后均逐渐降低，但差异无统计学意义。结论：应用糖皮质激素是一种治疗支气管哮喘急性发作期的有效方法，当比较治疗效果及副作用时，雾化吸入糖皮质激素是一种较为理想的治疗支气管哮喘急性发作期的方法。
[关键词] 哮喘急性发作期；激素；剂量-效应关系；下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴
[中图分类号] R974 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）07（b）-005-04
The effect of inhaled corticosteroids in the treatment of acute exacerbations of bronchial asthma in older adult
GUO Hongxi, LIU Hua*
The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510080, China
[Abstract] Objective: To investigate the best method of treatment of acute exacerbation of bronchial asthma within different ways, different does of corticosteroids. Methods: 83 patients diagnosed as acute exacerbation of bronchial asthma were divided into 4 groups in the randomized block method. There were 18 patients in the A group of BUD 2 000 μg, quantitative budesonide inhalation 500 μg once, every 30 minutes, the total inhaled dose was 2 000 μg/d; 21 patients in the B group of BUD 4 000 μg, quantitative budesonide inhalation 1 000 μg once, every 30 minutes, the total inhaled dose was 4 000 μg/d; 22 patients in the C group of BUD 6 000 μg, quantitative budesonide inhalation 1 500 μg once, every 30 minutes, the total inhaled dose was 6 000 μg/d; 22 patients in the D group of prednisone, 30 mg/d, took at a draught. Pulmonary function test, clinic assessment score and adrenocortex function test were completed at the beginning, the end and the course of the trial. Results: Within the 4 groups of patients with acute exacerbation of bronchial asthma, clinical assessment scores were declined after the treatment, with statistical differences (P＜0.05). The value of FEV1 and PEF which reflected the function of tracts improved with statistical differences (P＜0.05). There were similar improvements in clinical assessment score and lung function in the four groups at the time of 4 hours and the second day after treatment; 7 days after the beginning of treatment similar improvements in clinical assessment score and lung function in the four groups, and the difference of the improvements in lung function between the group of BUD 6 000 μg and PRED was not significant, but these lung function parameters were well improved in the group of BUD 6 000 μg (C) >BUD 4 000 μg (B) > BUD 2 000 μg (A). The urocortisol test in 24 hours which reflected the adrenocortex function were declined in the four groups, with no significant difference. Conclusion: Using ICS is an effective method in the treatment of acute exacerbations of bronchial asthma undoubtedly. When concerning the efficacy and side effects, inhaled corticosteroids is an ideal method in the treatment of acute exacerbations of bronchial asthma.
[Key words] Acute exacerbations of bronchial asthma; Inhaled corticosteroids; The relationship of dose-response；Hypothalamo-pituitary-adrenal axis
支气管哮喘（简称哮喘）是一种严重威胁人类健康的呼吸系统常见疾病，已成为全球性的公共卫生问题，近年来其患病率在全球范围内有逐年增高的趋势[1]。哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。多项研究证实，吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）能够有效控制哮喘及慢性阻塞性肺疾病急性加重期的慢性气道炎症，减轻哮喘慢性炎症程度，改善气道高反应性和肺通气功能，起到缓解哮喘症状、控制或减少哮喘急性发作和提高患者生存质量的作用。但目前所进行的研究却未解决下述疑问：①对于哮喘急性发作，有效ICS剂量（或等效剂量）范围是多少？②ICS治疗哮喘急性发作的剂量-效应关系如何？③大剂量ICS吸入对机体会产生什么样的影响，尤其是对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的影响程度如何？本试验通过区组随机化分组临床试验方法，在一个完整的治疗过程层面上，以肺功能、急性哮喘临床指标评分、24 h尿皮质醇浓度等为评价指标，论证大剂量ICS剂量-效应关系以及安全性，为临床应用ICS治疗哮喘急性发作提供理论依据。
1 对象与方法
1.1 试验对象
2009年7月～2010年12月，本院呼吸科和干部保健科病房中的哮喘急性发作期住院患者，哮喘的诊断依据是《2008年版支气管哮喘防治指南》，入组标准包括：符合哮喘急性发作诊断标准的患者；年龄＞60岁，性别不限；无智力和认知障碍；无其他慢性疾病（可合并有过敏性鼻炎），合并过敏性鼻炎者同时给予相应治疗；能接受激素的长期治疗；前4周内无全身性使用糖皮质激素，2周内无呼吸道感染；无全身性疾病及精神异常；无应用糖皮质激素使用禁忌证的患者；同意并签署知情同意书。排除标准：依赖或激素抵抗者；对布地奈德（budesonide，BUD）、泼尼松（prednisone，PRED）过敏者；3个月内曾参加其他药物的临床研究者。
1.2 哮喘病情评估项目
1.2.1 急性哮喘临床指标评分：测量并记录一般状况，呼吸频率（RR）、心率（HR）、辅助呼吸肌活动、呼吸困难程度和肺部哮鸣音等。
1.2.2 测定肺通气功能（FEV1、PEF）。
1.2.3 肾上腺皮质功能测定：试验开始后即留取24 h尿测定尿皮质醇浓度。
1.3 试验流程
将符合标准的83例患者分成4组，A组：BUD 2 000 μg组（n＝18）、B组 BUD 4 000 μg组（n＝21）、C组 BUD 6 000 μg组（n＝22）、D组 PRED组（n＝22）为对照组。试验前哮喘病情评估1～2项，并开始留24 h尿，开始第一阶段药物治疗，治疗A组BUD 2 000 μg组（n=18）：定量雾化吸入BUD 500 μg/次，每30分钟1次，总吸入剂量为2 000 μg/d；治疗B组BUD 4 000 μg组（n=21）：定量雾化吸入BUD 1 000 μg/次，每30分钟1次，总吸入剂量为4 000 μg/d；治疗C组BUD 6 000 μg组（n=22）：定量雾化吸入BUD 1 500 μg/次，每30分钟1次，总吸入剂量为6 000 μg/d；对照D组PRED组（n=22）：泼尼松30 mg/d，顿服。第4小时进行观察期哮喘病情评估，有效缓解继续试验（过程中病情加重者退出实验，归入无效结果统计）。第2天开始第二阶段药物治疗，各组继续原方案治疗7 d，但BUD雾化吸入间隔时间改为每天4次，剂量同前，直到第7天，第2天进行观察期哮喘病情评估，收集第1天尿样本，第7天进行观察期哮喘病情评估，留尿。第8天开始第三阶段药物治疗，按每周剂量递减25%方案继续治疗7 d，直到第14天，第14天进行观察期哮喘病情评估，留尿。第15天开始第四阶段药物治疗，按每周剂量递减25%方案继续治疗7 d，直到第21天，第21天进行观察期哮喘病情评估，留尿。（注：留尿：留24 h尿测定皮质醇浓度；观察期哮喘病情评估，即急性哮喘临床指标评分：患者分别于治疗开始后的第4小时、第2、7、14和21天分别重复急性哮喘临床指标评分，见表1；测定肺通气功能：试验开始后的第4小时、第2、7、14和21天分别检测；24 h尿测定皮质醇浓度检测：试验开始后的第7、14和21天分别检测。）
1.4 研究对象基本情况
治疗前患者例数、年龄、性别、临床评分、肺功能在A、B、C、D组及组间LSD-t检验比较，差异均无统计学意义，见表2。
1.5 统计学分析
所有数据用均数±标准差表示，采用SPSS 13.0统计学软件进行统计学处理，同一样本治疗前后的变化采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义；各组间均数的比较采用单因素方差分析，多组均数两两比较采用LSD-t检验。
2 结果
共有96例患者参与了本次试验，其中13例患者最终退出了本次试验，83例完成试验研究。
2.1 治疗4 h各组患者临床评分、肺功能的比较
各组患者治疗4 h与治疗前相比，急性哮喘临床指标评分降低、肺功能改善，口服用激素组及吸入激素各组改变均较明显，差异有统计学意义。见表3。
2.2 治疗4 h各组临床评分、肺功能改善的差值比较
治疗4 h各组间临床评分、肺功能改善的差值比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
2.3 治疗2 d各组临床评分、肺功能改善的差值比较
治疗2 d各组间临床评分、肺功能改善的差值比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。
2.4 治疗7 d各组临床评分、肺功能差值的比较
第7天时，各组间临床评分、肺功能改善差值的比较，差异无统计学意义（P>0.05）；肺功能改善的差值比较，C组>B组>A组，C组和D组差值的比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。
2.5 治疗21 d各组临床评分、肺功能差值的比较
第21天时，各组间临床评分、肺功能改善的差值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；肺功能改善的差值比较，C组>B组>A组，C组和D组的差值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。
2.6 治疗后24 h尿皮质醇检测
患者治疗后24 h尿皮质醇检测，吸入糖皮质激素各组和全身用糖皮质激素组治疗后均逐渐降低，但差异无统计学意义。
治疗过程中，各组患者均未见真菌感染、骨折、心悸、忧郁、头痛出现。吸入激素A组出现3例口干，吸入激素B组出现3例口干，吸入激素C组出现4例口干，正确指导吸入激素及漱口后，口干不适减轻甚至消失。急性加重复发入院全身激素组出现1例，吸入激素A组出现4例，吸入激素B组出现2例，吸入激素C组出现1例。咽部不适全身激素组出现2例，吸入激素A组出现1例，吸入激素B组出现1例，吸入激素C组出现2例。
3 讨论
支气管哮喘是一种常见的慢性气道非特异炎症性疾病，以慢性气道炎症、气道反应性增高和气道重塑为病理生理改变基础上出现的反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，并伴有肺功能下降，以广泛多变的可逆性气流受限为主要特征，多在夜间和凌晨发作、加重，多数患者可自行缓解或经治疗缓解，但任何一级的哮喘发作均可危及生命。支气管哮喘急性发作期严重者可导致患者的死亡，影响患者的健康状态，是导致患者急诊就诊和住院的重要原因。哮喘的本质是气道的慢性炎症，临床应用证实，全身用糖皮质激素治疗可以加快病情缓解和肺功能恢复，缩短患者住院时间，降低治疗失败率，减少病情的反复，但对于反复急性发作的患者，频繁的全身使用糖皮质激素的安全性、长期后果及对机体造成的影响令人担忧，对于伴有结核病、糖尿病、骨质疏松等疾病患者，全身应用糖皮质激素受到限制[2]。吸入糖皮质激素治疗哮喘的急性发作期被证明是有效的。吸入疗法具有所需药物剂量相对较少，作用直接、迅速，作用强而全身副作用小、以较高浓度直接到达病变部位而具有良好的肺局部效应等优点，是给予平喘药的理想途径。吸入药物对患者的吸入要求不高，降低住院率，已被大多数患者和临床医师所接受。布地奈德是一种新合成的吸入型糖皮质激素，其混悬液雾化通过空气压缩泵的作用雾化粒子，更易沉积于气道，呼吸道局部浓度高，保证了药效的发挥。布地奈德雾化溶液是目前唯一的雾化吸入糖皮质激素混悬液，它有明显的抗过敏及抗感染作用，可抑制支气管的痉挛，而且布地奈德作为一个强效的糖皮质激素，能减轻气道炎症，抑制炎症的释放，从而减轻炎症刺激平滑肌而产生的功能性肥厚，然而其治疗哮喘的最佳剂量尚有争议，2～8 mg不等，目前有增大剂量有助于提高疗效[3-4]不呈剂量依赖型的不同观点[5]。本试验结果发现在治疗的初始阶段第4、24 小时，3种不同剂量的布地奈德疗效相当，但到第7天以后肺功能的改善值有明显差异，呈剂量依赖性。ICS量效关系呈非直线关系，小中剂量随剂量增加而增加，大剂量则是一条平坦曲线[6]。全球哮喘防治创议（GINA）成人吸入布地奈德气雾剂的剂量标准：小剂量为200~400 μg/d，中剂量为400～800 μg/d，大剂量为800～1 600 μg/d，800 μg/d布地奈德干粉作用与2 000 μg/d布地奈德雾化溶液相似[7]。布地奈德引起HPA功能抑制的剂量曾引起争议[8-9]，本试验通过测定24 h尿皮质醇表明，小于6 000 μg治疗哮喘3周，HPA没有被抑制，但可见一些不良反应如口干、咽炎等。布地奈德对骨密度和骨代谢无影响，且疗效高于丙酸倍氯米松，布地奈德雾化吸入治疗支气管哮喘安全有效。
4 结论
雾化吸入布地奈德可以改善患者的临床症状及体征，改善患者的肺功能。增大布地奈德混悬液雾化吸入剂量在一定程度上能提高疗效，其6 mg/d与口服泼尼松30 mg/d疗效相当，小于6 mg/d布地奈德混悬液雾化3周不会引起垂体-肾上腺轴的抑制。
[参考文献]
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（收稿日期：2011-06-07）
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