【www.zhangdahai.com--就职竞职演讲稿】
【摘要】 目的 评价含呋喃唑酮和含替硝唑的两种序贯疗法和十天三联疗法根除幽门螺杆菌(H.pylori)的疗效。方法 将163例消化性溃疡和慢性胃炎且Hp阳性的患者随机分为3组。序贯疗法A组54例，前5 d予埃索美拉唑20 mg＋阿莫西林1.0 g, 2次/d；后5 d予埃索美拉唑20 mg+克拉霉素500 mg＋呋喃唑酮100 mg，2次/d。序贯疗法B组55例，前5 d予埃索美拉唑20 mg＋阿莫西林1.0 g，2次/d；后5 d予埃索美拉唑20 mg＋克拉霉素500 mg＋替硝唑500 mg，2次/d。三联疗法C组54例，予埃索美拉唑20 mg＋阿莫西林1.0 g＋克拉霉素500 mg，2次/d，疗程10 d。记录治疗期间发生的不良反应。疗程结束停药至少4周以上复查��14�C-UBT(尿素呼气试验),判断H. pylori根除情况。结果 按试验方案(PP)分析和意向处理(ITT)分析，A组根除率分别为92.0%、85.2%；B组分别为77.6%、69.1%；C组分别为73.5%、66.7%。A组与B、C组分别相比较，差异均有统计学意义(均P 0.05)。结论 含呋喃唑酮的序贯疗法疗效明显高于含替硝唑序贯疗法及十天三联疗法，可以考虑作为H.pylori感染患者初治的一线治疗方案。
【关键词】幽门螺杆菌感染; 序贯方案; 三联疗法; 根除率; 呋喃唑酮; 替硝唑
Comparative study on two kinds of sequential therapy and the 10-day standard triple therapy for Eradication of helicobacter pylori
LIU Jian， LIU Ke-wang，MI Qing-ping,et al. The People�s Hospital of Chenxi Huaihua 419500，China
【Abstract】 Objective To evaluate the eradication rate of H.pylori with furazolidone based sequential therapy, tinidazole based sequential therapy and 10-day triple therapy. Methods 163 patients with H.pylori positive peptic ulcer disease or chronic gastritis were randomly divided into group A, B and C.Group A 54 cases received sequential therapy,Eesomeprazole 20 mg plus Amoxicillin 1.0 g for the first 5 days, followed by Esomeprazole 20 mg, Clarithromycin 500 mg and Furazolidone 100 mg for the next 5 days. Group B 55 cases received sequential therapy, Esomeprazole 20 mg and Amoxicillin 1.0 g for the first 5 days, followed by Esomeprazole 20 mg, Clarithromycin 500 mg and Tinidazole 500 mg for the remaining 5 days. Group C 54 cases received triple therapy, Esomeprazole 20 mg, Amoxicillin 1.0 g and Clarithromycin 500 mg for 10 days. All drugs were given twice daily.
The adverse effects were recorded during the course of treatment eradication of H. pylori was determined by ��14�C-urea breath test 4 weeks after completion of treatment. Results Per-protocol analysis(PP) and intention-to-treat analysis (ITT)eradication rates were 92.0%,85.2% in group A, 77.6%,69.1% in group B, and 73.5%,66.7% in group C respectively. Eradication rates in group A were significantly higher than those in group B and group C(P 0.05). Conclusion Furazolidone based sequential therapy could achieve higher eradication rate of H.Pylori compared with tinidazole based sequential therapy and 10-day triple therapy, which can be used as first-line therapy at initial treatment.
【Key words】Helicobacter pylori infection; Sequential therapy; Triple therapy; Eradication rate; Furazolidone; Tinidazole
幽门螺杆菌(H.pylori)感染是一个十分普遍的公共卫生问题，随着人们对H.pylori相关疾病认识的统一，根除H.pylori治疗得到广泛开展。上世纪90年代以来，由质子泵抑制剂/铋剂、阿莫西林/硝基咪唑类药物和克拉霉素组成的三联疗法因H.pylori根除率高、不良反应少、依从性好等特点而在临床上得到迅速普及，被视为标准一线方案。然而随着甲硝唑和克拉霉素耐药逐年升高，其根除率也不断下降，7 d和10 d的标准三联疗法获得H.pylori根除率甚至降到了80%以下［1］，这迫使医学工作者探寻新的根除方法。意大利Francesco等在2001年首先提出了根除H.pylori的序贯疗法。国外的研究表明［2］，10 d序贯疗法明显优于7 d或10 d标准三联疗法, H. pylori根除率均在90%以上, 而副作用无明显增加。考虑到不同国家或地区在人种、H. pylori毒力株、耐药状况等方面存在差异，序贯疗法应用于国内人群有必要进一步研究和调整药物配伍方案，为寻找一个疗效高、耐受性和依从性好的方案，作者特设计观察两种序贯疗法根除消化性溃疡幽门螺杆菌的疗效，并与10 d三联疗法作比较，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2008年1月至2010年10月在我科门诊就诊和住院的患者，均经胃镜及病理检查确诊为消化性溃疡或慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂，H.pylori均阳性且符合以下条件；①年龄≥18岁；②非哺乳期妇女及孕妇；③能正确表达自己主诉，无精神病、严重神经官能症；④既往未接受过H.pylori根除治疗；⑤4周内未使用非甾体抗炎药、质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂、铋剂、胃黏膜保护剂、抗生素、益生菌；⑥ 无相关药物过敏史；⑦无消化道大出血和幽门梗阻、穿孔等并发症；⑧无胃手术史；⑨无严重心、肺、肝、肾功能不全。⑩排除癌性溃疡、复合性溃疡。共收集163例患者，其中男93例、女70例，年龄18~73岁，平均年龄(42.4±11.4)岁，消化性溃疡37例、慢性胃炎126例。所有入选患者均知情同意。
1.2 H.pylori感染及根除的判断标准 以��14�C尿素呼气试验(��14�C-UBT)检测H.pylori感染情况, 阳性者诊断为H.pylori感染; 疗程结束停药至少4周以上复查��14�C-UBT, 检测阴性为H.pylori根除。
1.3 分组和治疗方案 以随机排列表法将符合入选标准的患者随机分为3组。A 组:前5 d予埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康制药有限公司生产)20 mg＋阿莫西林1.0 g, 2次/d；后5 d予埃索美拉唑20 mg＋克拉霉素500 mg＋呋喃唑酮100 mg, 2次/d；B 组:前5 d予埃索美拉唑20 mg＋阿莫西林1.0 g, 2次/d；后5天予埃索美拉唑20 mg＋克拉霉素500 mg＋替硝唑500 mg，2次/d；C 组:予埃索美拉唑20 mg＋阿莫西林1.0 g＋克拉霉素500 mg，2次/d。A、B、C组疗程均为10天，服药方法:埃索美拉唑早、晚餐前半小时服，抗生素早、晚餐后半小时服，治疗期间禁止饮酒和服用其他药物。
1.4 不良反应评估 随访记录服药期间及治疗结束后不良反应发生情况，描述发生频率、严重程度、与服药是否相关、对症处理情况和结果等。
1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计分析。H.pylori根除率分别以意向处理分析(ITT，即将失访者归为H.pylori未根除)和试验方案分析(PP，仅统计获随访者)进行评估。临床资料统计和3组间H.pylori根除率的比较用χ�2检验，P0.05)。
2.3 不良反应
各组患者不良反应发生情况见表3；不良反应均较轻微，患者能耐受，不影响治疗，无需停药及特殊处理，服药期间或疗程结束停药后自行消失。各组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。
表2
各组H.pylori根除情况（例，%）
组别纳入病例完成病例根除病例PP根治率ITT根除率
序贯疗法
A组(呋喃唑酮)54504692.085.2
B组(替硝唑)55493877.669.1
三联疗法
C组54493673.566.7
表3
各组患者不良反应发生情况（例，%）
症状A组B组C组
味觉改变/口苦121
恶心/呕吐443
腹痛/腹泻212
头痛/头晕121
合计897
不良反应发生率14.816.313.0
3 讨论
我国是世界上H.pylori感染率较高的国家，对于消化性溃疡、慢性活动性胃炎、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)，根除H.pylori具有重要的临床意义。联合应用质子泵抑制剂(PPI)和两种抗生素(常用克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑)仍是目前国内外根除H.pylori的一线治疗方案，但传统三联疗法的H.pylori根除率逐渐下降，在一些地区已降至80%以下，耐药H.pylori菌株增加是造成该疗法根除率下降的最重要的原因［3］。其中克拉霉素和甲硝唑耐药对H.pylori根除率下降影响尤为明显［4］。因此，临床上迫切需要寻求新的根除方案。
序贯疗法为意大利学者提出的根除H.pylori新方案，已得到国外研究的肯定，一项荟萃分析纳入了10项随机对照研究，共2855例患者，结果显示，10 d序贯疗法明显优于7 d或10 d标准三联疗法，总的H.pylori根除率分别为93.5％、75.9％和79.4％，针对克拉霉素耐药患者H.pylori根除率也高于7 d或10 d标准三联疗法，且两种方案副作用的发生率无明显差别［5］。最新意大利H.pylori根除方案中，已把10 d序贯疗法和标准的7~14 d三联疗法放到同等重要的地位，作为一线治疗方案。2007年美国胃肠病学会H.pylori感染治疗指南也将序贯疗法列为一线方案。我国在2007年《第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告》［6］中也提出了这种治疗方法，但同时指出我国相关资料尚少，需在这方面进行研究。
经典的序贯疗法为前5 d的诱导期中应用质子泵抑制剂(PPI)常规剂量，2次/d，联合阿莫西林1.0 g，2次/d的二联方案；后5 d应用PPI常规剂量，2次/d，替硝唑500 mg，2次/d 和克拉霉素500 mg，2次/d的三联治疗，10 d序贯疗法取得更好疗效的具体机制不甚明了，国外初步研究提示可能机制。①前5 d诱导期采用的阿莫西林不仅本身能够杀灭幽门螺杆菌，而且还能够减少患者的细菌负荷量，从而增加细菌对克拉霉素的敏感性。这是因为细菌能够形成克拉霉素的流出通道，将药物快速转运出细菌体外，阻止克拉霉索与核糖体的结合。而阿莫西林作于H.pylori的细胞壁，第一阶段的阿莫西林治疗能通过破坏细胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，第二阶段的克拉霉素可发挥更强的作用［7］。H.pylori很少对阿莫西林耐药，而阿莫西林却有利于防止随后应用克拉霉素的耐药。但从耐药方面考虑, 国外患者对克拉霉素的耐药率高，而我国患者对硝基咪唑类的耐药率高，这势必会影响到含替硝唑序贯疗法的H.pylori根除率，因此国外序贯疗法的经验和资料并不一定适合我国［8］。
对序贯疗法调整抗生素组合能否取得更好疗效，需要进一步验证和评估。我们应用耐药率低的呋喃唑酮替代替硝唑组成序贯疗法进行临床对照研究，并与10 d三联疗法作比较，以评估疗效。本研究结果表明，含替硝唑的10 d序贯疗法PP根除率仅77.6%, 明显低于国外研究结果，与传统三联疗法相比，H.pylori根除率虽有增加，但无统计学意义；而含呋喃唑酮序贯疗法PP根除率达92.0%，比传统三联疗法H. pylori根除率明显增加, 与含替硝唑序贯疗法方案相比, 差异有统计学意义, 且该方案并没有发现不良反应发生率增加。
含替硝唑的10天序贯疗法H. pylori根除率明显低于国外研究结果, 其原因我们认为与硝基咪唑类药物耐药率有关。根据中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组2005-2007年对全国16个省市340例H. pylori耐药情况进行的多中心研究表明，我国H.pylori对甲硝唑耐药率为75.6％［3］。另据文献报道，湖南地区H.pylori对甲硝唑耐药率为92%［9］。也有学者［10］报道使用替硝唑替代甲硝唑根除H.pylori，除能降低药物不良反应以外，并未显示能提高H.pylori根除率。随着我国替硝唑在妇科疾病及口腔疾病中的广泛使用，以及可能存在的交叉耐药性，其耐药率还可能继续上升。
采用耐药率低的呋喃唑酮替代替硝唑组成序贯疗法明显提高了H.pylori根除率, 提示选择耐药率低的药物组成序贯疗法可能取得更好的疗效。早在H.pylori发现之前，我国就使用呋喃唑酮治疗消化性溃疡，我国的研究表明，作为一种目前临床上少用的老药，H.pylori对呋喃唑酮有较好的敏感性，包含呋喃唑酮的根除方案可以获得较高的根除率［11］；国内学者对幽门螺杆菌体外诱导耐药试验和耐药率监测结果也显示H.pylori对呋喃唑酮的耐药率低，而且不与甲硝唑交叉耐药、价格便宜［12］。近期国内一项含呋喃唑酮的10 d序贯疗法临床研究也取得>90%的根除率［13］。另外，以往因顾忌呋喃唑酮的药物不良反应而多推荐用于补救治疗或再次治疗，但在《第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告》中已将呋喃唑酮明确列为一线治疗方案可选择的抗生素之一［6］，而且在序贯疗法中呋喃唑酮仅口服5 d，低于标准7 d或10 d疗程，也降低了药物的不良反应发生。本研究并未发现含呋喃唑酮序贯疗法方案不良反应发生率明显高于其他两方案，提示该药短期应用安全性良好。
我们的初步研究显示，含替硝唑序贯疗法H.pylori根除率虽稍高于标准三联疗法, 但无显著优势，而含呋喃唑酮序贯疗法明显优于三联疗法，也优于含替硝唑序贯疗法方案，是一个经济、高效、安全、耐受性和依从性好的新方案。鉴于现在抗生素耐药问题越来越严重，笔者认为标准三联疗法不一定是初治者的最优选择，当本地区H.pylori对硝基咪唑类药物耐药率高时，为了获得理想的根除率，含呋喃唑酮序贯疗法可考虑作为临床初治患者的选择方案之一,值得进一步扩大病例研究。
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