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文章编号：1009-5519（2008）13-1986-02 中图分类号：R5 文献标识码：A HBeAg与HBcAg约有75％共同的氨基酸序列，但HBeAg和HBcAg的二级结构不同，各有特异的抗原决定簇。 HBeAg的功能不是很清楚的，因为在病毒的装配、复制或者感染中并不需要HBeAg。HBeAg不仅能通过胎盘诱导胎儿的免疫耐受，导致出生后的慢性HBV感染；HBeAg存在且水平高时，患者对HBV的免疫应答反应低，对抗病毒治疗的疗效差[1]。现就近来关于HBeAg导致HBV感染免疫耐受研究情况尤其在分子水平上发挥免疫调节作一综述。
1 HBeAg与HBV垂直传播及慢性化
HBsAg和HBeAg阳性母亲的新生儿如果未行任何处理绝大部分将会感染HBV，而且90％以上会发展为慢性。作为一种分泌到血循环的小分子蛋白，HBeAg可以通过胎盘而进入脐带血中。HBsAg和HBeAg阳性母亲的新生儿脐血中可检出HBeAg而不能检出HBsAg，提示HBeAg可通过胎盘，新生儿在宫内已暴露于HBeAg。Yun等[2]在脐带血中测得HBeAg阳性率为56.9％，而有的研究更是高达88％。这些可能是导致HBsAg、HBeAg阳性母亲的新生儿高感染率及慢性化的主要原因。如果母亲是HBeAg阴性的HBV携带者，新生儿容易发展为急性肝炎，并且很少进展为慢性[3]。说明了HBeAg作为一种耐受原，能降低新生儿对HBV的免疫应答，从而导致慢性化感染，是小儿长期保持免疫耐受状态(高水平的病毒血症和对感染细胞免疫应答的抑制)的重要因素。
一般认为HBV感染细胞的免疫清除，发生于核壳蛋白表达在肝细胞膜上和T淋巴细胞被激活后。HBeAg阻断细胞毒性T淋巴细胞，将免疫攻击有感染的肝细胞转移开。所以，HBeAg阳性的免疫耐受期感染者即使在HBV高复制状态，但肝脏只有轻微或者没有损伤。但是，HBeAg阴性变异的HBV急性感染，常常会导致急性自限性肝炎，或者是更重的肝炎。爆发性乙型肝炎发生的研究也证实急性重型肝炎与HBeAg阴性变异相关[4]。说明了HBV感染后HBeAg对机体的免疫应答有调节作用致病毒长期存在。
2 HBeAg在乙肝发病机制中的作用
2.1 HBeAg影响宿主细胞免疫活性：目前认为对HBV感染慢性化最有决定性的是辅助性T细胞(Th)，Th细胞在免疫应答过程中起着十分重要的调节用，是免疫调节的中心枢纽，特异性Th细胞的异常必然会导致其它免疫细胞的功能异常。Th细胞可辅助细胞毒性T细胞发挥杀伤功能，Th细胞异常就可导致Tc细胞杀伤力的降低；Th细胞可辅助B细胞产生抗体，Th细胞异常也可导致B细胞特异性抗体产生降低。Th细胞可根据其分泌细胞因子的不同分为不同的亚群：Th1、Th2细胞。Th1和Th2细胞分泌的细胞因子可以相互下调对方的生长分化，刺激自身增殖。正常的免疫应答必须保持Th1/Th2的平衡。HBeAg作为一个耐受原，可能影响其中某些环节的启动而导致应答低下。研究发现[5]，HBeAg能通过调节Th细胞亚群的分化调节机体免疫，用HBeAg和HBcAg分别免疫纯种小鼠，发现用HBeAg免疫后表现为Th2反应类型，而用HBcAg免疫则表现为Th1类反应。Milich等[6]提出影响HBe/eAg特异Thl/Th2细胞平衡的因素：（1）抗原结构：HBcAg和HBeAg，HBcAg倾向于诱导Thl类反应，HBeAg倾向于诱导Th2类反应；（2）MHC和可识别的T细胞位点，不同的T细胞识别位点决定不同的Th表型；（3）Th1或Th2细胞的交叉反应性．有相同特异性的Th细胞由于免疫原结构的不同而分化为不同的亚群；（4）T细胞耐受Thl比Th2更完全，Th2优先逃避免疫耐受；（5）分泌性HBeAg优先耗竭Thl细胞；（6）活体内细胞因子作用下，特异性HBV亚群可引起偏向于Thl或Th2细胞的反应。由于HBeAg诱导Th2型细胞免疫反应，而Th2型细胞与Thl细胞相比，易导致免疫耐受，使HBV宫内感染的新生儿Th细胞对HBV抗原物质呈低反应，所有的反应也以Th2型为主，抑制细胞内HBV的清除。另外，Margaret等[7]发现HBeAg可以引起HBcAg特异性T细胞耐受。由于以上原因，宫内感染儿在胎儿期受到HBV抗原物质，尤其是HBeAg的直接刺激和诱导，使T细胞尤其是Th细胞产生免疫耐受，导致Th细胞对HBeAg的反应性降低，无抗体产生或仅有低滴度抗体，Tc细胞不能有效清除感染细胞内的HBV病毒，引起HBV官内感染的新生儿对HBV免疫耐受，成为HBV无症状携带者。其根本就在于HBeAg引起Th细胞低反应及Thl/Th2失衡所致的Th细胞异常。George等[8]对各个阶段的慢性HBV感染者研究发现在HBeAg阳性免疫耐受期患者血清中未能测到HBV特异性CD+8T细胞，这可能与Th细胞亚群分化异常有关。
2.2 HBeAg与免疫细胞相关受体结合调节宿主免疫功能：很多病毒基因能编码细胞因子/趋化因子及其受体的类似物调节免疫反应。例如，EB病毒编码的BCRF-1，是一个IL－10的类似物，可以阻止IFN－γ的生成和抑制Th1细胞的应答。牛痘病毒的B8R和B18R分别是IFN－γ受体和IFN－α/β结合蛋白的类似物，可以降低IFN－γ和IFN－α/β活性，从而抑制IFN－γ和IFN－α/β抗病毒和免疫功能。同样，HBV分泌的HBeAg可能作为宿主细胞受体或细胞因子的类似物来调节HBV感染者的免疫状态。Chih等[9]研究发现HBeAg可以与细胞膜表面的IL－1受体辅助蛋白结合，诱导1型IL－1受体与IL－1受体辅助蛋白结合，触发衔接蛋白MyD88及TRAF6向1型IL－1受体与IL－1受体辅助蛋白复合体聚集，引起一系列蛋白激酶的活化，从而使IκB－α磷酸化进而降解，最后活化NF－κB进入细胞核，并且诱导IL－1敏感基因的表达，包括IL－1β、IL－6、iNOS、MIP-1а和GM-CSF等。而IL-1已被证实具有刺激Th2细胞活化的功能，其中由IL－1信号转导诱发产生的蛋白IL－6也发挥诱导Th2型细胞免疫反应[10]。导致宿主对HBV感染的免疫应答减弱，促使HBV持续性感染。与前面研究发现的HBV感染后分泌HBeAg引起Th2反应类型导致Thl/Th2失衡所致的Th细胞异常，引起HBV特异性免疫抑制相符。以上说明了HBeAg可以通过与细胞膜表面的IL－1受体辅助蛋白结合活化IL－1信号转导下调HBV感染者的特异性免疫应答能力。另外，Kumar等[11]研究发现HBeAg阳性患者肝内及外周血中单核细胞TLR2表达减少，HBeAg特异性抗体可以阻止HBeAg对单核细胞TLR2信号通路的影响而生成更多的TNF-а，抑制HBV的复制。这可能是HBeAg作为TLR2负性调节分子的类似物而发挥免疫调节作用。
然而HBeAg是否作为细胞因子/趋化因子或者受体的类似物对其他免疫细胞有调节作用还未完全清楚。Locarnini等[12]在肝癌细胞（Huh-7）研究发现HBeAg可以影响细胞基因的表达，如细胞周期和凋亡的调节、细胞因子、信号传导等基因，而发挥调节免疫应答的作用。
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收稿日期：2008-03-31
