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[摘要] 目的 探讨缓解期重度COPD患者联合使用噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗的临床疗效与安全性。方法 将156例缓解期重度COPD患者随机分为观察组96例和对照组60例，在常规治疗的基础上，对照组吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂；观察组在对照组的基础上联合吸入噻托溴铵干粉剂，规律治疗12周，于治疗前、治疗过程中及治疗结束后分别观察SGRQ评分、6MWT、肺功能指标及药物不良反应等。结果 治疗4～8周后，观察组与对照组均显示出一定的临床效果，且观察组优于对照组，治疗后SGRQ总分、6MWT、肺功能、急性加重住院比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05），但血气分析指标中，PaCO2未见显著性变化。结论 在常规诊疗措施的基础上，联合使用噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗缓解期重症COPD患者具有较好的临床疗效和较高的临床安全性，适宜于缓解期重症COPD患者的长期、持续治疗。
[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；噻托溴铵；沙美特罗；丙酸氟替卡松
[中图分类号] R563.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2011）21-51-03
Tiotropium Bromide Combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate for Severe COPD at Remission Stage: A Clinical Study
CHEN Haihua
TCM Hospital of Qingtian County in Zhejiang Province, Qingtian 323900, China
[Abstract] Objective To explore the curative effect and safety of treating severe COPD patients in remission stage by Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate. Methods One hundred and fifty-six cases severe COPD patients in remission stage were randomly divided into observation group with 96 cases and control group with 60 cases. Patients in control group were given Salmeterol/Fluticasone Propionate on the basis of routine therapy, and patients in observation group were given Tiotropium Bromide on the basis of control group. Patients in two groups were regularly treated for 12 weeks, and recorded SGRQ mark, 6MWT, pulmonary function index and adverse drug reactions before treatment, in healing process and after treatment respectively. Results Patients in observation group and control group were all showed some clinical effect 4 to 8 weeks later after treatment, and observation group were superior than control group in SGRQ total score, 6MWT, pulmonary function and acute exacerbations hospitalization, and there were statistical differences（P＜0.05）among the above marks, yet there were no obvious changes of PaCO2 in blood gas analysis. Conclusion It has good clinical curative effect and high safety of treating severe COPD patients in remission stage by Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone on the basis of conventional treatment measures, so it is suitable for long-term and sustained treatment for severe COPD patients in remission stage.
[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease (COPD); Tiotropium bromide; Salmeterol; Fluticasone
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种由于慢性炎症导致气道壁损伤、修复和结构重塑，进而引起气流受限进行性加重的疾病。目前，具有开放气道作用的支气管扩张剂是COPD治疗的主要药物[1]。COPD全球创议（global Initiative for COPD，GOLD）指南认为，联合使用不同作用机制的支气管扩张剂可能增加支气管扩张程度而不增加不良反应[2]。在临床实践中，笔者对缓解期重度COPD患者联合使用噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松进行药物治疗，取得了较好的临床效果，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2009年1月～2010年12月在我科门诊就诊的重度COPD患者156例，均符合中华医学会呼吸病学分会COPD学组相应的诊断标准[3]，且均为COPD缓解期病例。其中，男87例，女69例；年龄52～84岁，平均（62.5±15.0）岁；病程6～31年，平均（12.5±9.0）年；所有受试患者既往均无心血管疾病、自身免疫性疾病及支气管扩张等其他肺部疾病，1个月内未使用糖皮质激素、支气管扩张剂等，无已知的药物过敏史等。将156例患者随机分为观察组与对照组，观察组96例，对照组60例，两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。
1.2治疗方法
两组患者均予COPD稳定期的常规处理，包括戒烟、预防呼吸道感染、呼吸肌锻炼、必要的家庭氧疗、营养支持、对症治疗等。对照组在此基础上，吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂（商品名：舒利迭，英国葛兰素史克公司生产，规格50/500μg），2次/d，早晚各1次；可按需间断给予沙丁胺醇200μg，不能吸入异丙托溴铵。观察组在对照组的基础上，联合吸入噻托溴铵干粉剂（商品名：思力华，德国勃林格殷翰公司生产，规格18μg/粒），1次/d。睡前吸入，规律治疗12周。
1.3观察指标
嘱患者每隔4周来院复诊，分别于治疗前、治疗4周后、治疗8周后、治疗12周后分别观察下列指标：①圣・乔治呼吸疾病问卷（SGRQ）调查评分；②功能性运动能力指标：测定6min步行距离（6MWT）；③肺功能指标：观察第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼吸气量占预计值的百分比（FEV1%Pred）；④血气分析；⑤急性加重情况及药物不良反应。
1.4统计学处理
采用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料用（χ±s）表示，组内、组间比较采用t检验；计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1治疗前后SGRQ总分比较
在随访过程中，23例患者未按照要求复诊或失访，退出本研究；仅133例患者全程接受随访研究，其中观察组82例、对照组51例。两组患者治疗前后SGRQ总分比较如表1所示。观察组治疗4周后、治疗8周后、治疗12周后与治疗前的SGRQ总分比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗8周后、治疗12周后与治疗前的SGRQ总分比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。治疗8周后、治疗12周后，观察组与对照组比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。
注：与治疗前比较，*P＜0.05；组间比较，#P＜0.05
2.2治疗前后6MWT比较
两组患者治疗前后6MWT比较如表2所示。观察组治疗4周后、治疗8周后、治疗12周后与治疗前的6MWT比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗8周后、治疗12周后与治疗前的6MWT比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。治疗4周后、治疗8周后、治疗12周后，观察组与对照组比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。
注：与治疗前比较，*P＜0.05；组间比较，#P＜0.05
2.3治疗前后肺功能比较
两组患者治疗前后FEV1及FEV1%Pred比较分别如表3、表4所示。观察组与对照组分别于治疗8周后、治疗12周后与治疗前的FEV1、FEV1%Pred比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；但观察组与对照组各时间点的FEV1、FEV1%Pred比较，组间均无显著性差异（P＞0.05）。
注：与治疗前比较，*P＜0.05
2.4治疗前后血气分析指标比较
两组患者治疗前后血气分析指标比较如表5、表6所示。2组患者治疗前后，组内、组间PaCO2比较，均无显著性差异（P＞0.05）。两组患者治疗8周后、治疗12周后PaO2与治疗前比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。治疗8周后、治疗12周后，观察组与对照组PaO2比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。
注：与治疗前比较，*P＜0.05；组间比较，#P＜0.05
2.5两组患者急性加重住院与药物不良反应比较
观察组急性加重住院为3人次，对照组急性加重住院为8人次，两组比较差异具有统计学意义（χ2＝4.52，P＜0.05）。观察组与对照组各1例患者发生轻微的口干反应，可以耐受，未行处理2～3d后症状自行缓解，未影响治疗，其他患者未出现明显的药物副作用。
3讨论
COPD是一种以肺部气流受限为特征的疾病，近年来其患病率呈现逐年上升趋势，给患者和社会带来了沉重的负担。目前，药物仍是COPD治疗的主要手段，糖皮质激素可以有效地抑制气道炎症反应，阻止气道重塑的发生发展[4]。β2受体激动剂是主要作用于肺部小气道的β2肾上腺素受体，可有效松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限，有助于减少气道阻力、明显缓解临床症状[5]。舒利迭为沙美特罗与丙酸氟替卡松的混合干粉吸入剂，具有相互协同的作用。沙美特罗为选择性长效β2肾上腺素受体激动剂，与推荐剂量传统的短效β2激动剂相比，沙美特罗可提供更有效的针对组胺诱导的支气管收缩的保护作用，并可产生至少持续12h的支气管扩张作用。吸入推荐剂量的丙酸氟替卡松在肺内产生强效的糖皮质激素抗炎作用，而没有使用全身性皮质激素的副作用[6]。在长期吸入丙酸氟替卡松治疗期间，肾上腺皮质激素的每日分泌量仍保持在正常范围以内。TORCH研究[7]表明，沙美特罗/替卡松粉吸入剂长期规律治疗，对中、重、极重度COPD均可持续改善患者的生活质量，延缓肺功能的进行性下降，降低患者急性加重次数及住院时间。
噻托溴铵为特异选择性抗胆碱能药物，具有毒蕈碱受体亚型M1～M5类似的亲和力，通过选择性阻断气道平滑肌上的M3受体，产生持久的支气管扩张作用，效果强于异丙托溴铵。同时噻托溴铵能减少乙酰胆碱的释放，减轻了M2受体兴奋对支气管扩张的负面效应。历时4年的UPLIFT研究[1]表明，噻托溴铵可显著推迟COPD患者首次急性加重的发生时间，减少急性加重的频次，并降低COPD患者的治疗风险与死亡率，SGRQ显示噻托溴铵可显著而持续地改善患者的健康相关生活质量。临床应用表明，持续1年的给药期内可一直保持其支气管扩张作用，而无耐受现象发生[8]。本研究表明，治疗4～8周后，无论观察组与对照组均显示出一定的临床效果，且观察组优于对照组，治疗后SGRQ总分、6MWT、肺功能、急性加重住院与药物不良反应比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05），但血气分析指标中，PaCO2未见显著性变化，与苏振诚等[9]、狄松波[10]研究结论基本一致。
综上所述，在常规诊疗措施的基础上，联合使用噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗缓解期重症COPD患者具有较好的临床疗效，具体表现为SGRQ评分、6min步行距离、肺功能指标等的显著改善，急性加重的缓解以及较高的临床安全性，适宜于缓解期重症COPD患者的长期、持续治疗。
[参考文献]
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[3] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2007，30（1）：8-17.
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[6] 李小波，张蓉映. 联合应用噻托溴铵与沙美特罗/氟替卡松对慢性阻塞性肺疾病的疗效研究[J]. 浙江临床医学，2009，11（11）：1177-1178.
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[8] 谷伟，孙丽华，谭焰. 噻托溴胺粉雾剂对稳定期慢性阻塞性肺病患者运动耐力的影响[J].东南大学学报（医学版），2007，26（5）：332-335.
[9] 苏振诚，赵凤芹. 噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗老年COPD临床研究[J]. 中国老年学杂志，2009，29（15）：1967-1968.
[10] 狄松波. 噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗COPD稳定期患者的疗效观察[J].现代实用医学，2010，22（2）：210-211.
（收稿日期：2011-03-15）
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