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[摘要] 糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症,是糖尿病足、溃疡、感染和截肢发生的主要原因之一。临床上常结合神经传导速度、F波和H反射、皮肤交感反应、定量感觉检查等方法诊断。皮肤活检,接触性热痛诱发电位、角膜共聚焦显微镜技术、神经微血管系统检查、磁共振成像(MRI)等检查方法尚有待完善。本文对目前糖尿病周围神经病变的诊断进展做一综述。
[关键词] 糖尿病; 周围神经病变; 诊断
[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)01-09-03
糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症,几乎占47%~91%,大多数报道在60%左右。DPN可与糖尿病同时发生,亦可为糖尿病的首发症状或是在糖尿病控制良好后出现,还可能是糖尿病前或糖耐量异常周围神经病和胰岛素介导的周围神经病[1],是糖尿病足、溃疡、感染和截肢发生的主要原因之一。随着对糖尿病周围神经病的重视和诊断技术的发展,诊断和分类标准是在不断地修订。然而,糖尿病神经病变发病机制尚未完全阐明,也无有效的治疗方法。因此,早期诊断、早期预防尤为困难。
1糖尿病周围神经病变的分类及临床特点
糖尿病周围神经损伤包括弥散性损伤(多发神经病)和局灶性损伤(单神经病),二者都会造成患者感觉和运动功能的缺失,并伴随重要功能的丧失。其中多发神经病变是一种对称性的弥散性损伤,尤其是损伤长轴索上的感觉神经元[2]。单神经病变常累及正中神经、尺神经、股外侧皮神经、桡神经、第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ颅神经以及胸、腰骶段神经根,临床表现为如腕管综合征,腹股沟韧带处的感觉异常性股痛,动眼神经麻痹,胸段神经根神经病、腰骶神经根神经病等。
从临床上DPN又可分为大纤维神经病变,小纤维神经病变及混合性周围神经病变。①小纤维的神经病变症状:疼痛、感觉异常(呈手袜套样分布)、触诱发痛、麻木、发冷、紧箍感、多汗、少汗、面部潮红、眼干、嘴干、皮温改变、阳痿、体位性低血压、胃肠动力改变。体检伴或不伴痛温觉减退及轻触觉减退。②大纤维神经病变:足趾本体感觉减退,踝及以上震动觉减退,远端肌萎缩伴肌无力,腱反射普遍减低。③大小纤维的神经病变为混合性周围神经病变。约70%的患者都有混合性的感觉、运动和自主神经病变。以感觉神经病变为主的占39%,单纯的运动周围神经病变或自主周围神经病变并不多见(各占1%)[2]。
2 门诊评分及筛查
20世纪80年代,Dyck及其同事首先提出了神经缺陷评分(NDS),用来评估神经病变的体征。随后他们又提出了由NDS评分修改而来的针对末梢神经病变的下肢神经病变损伤评分(Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs,NIS-LI),但它过于偏重运动神经功能。Meijer等提出并验证了DNE(diabetic neuropathy examination)评分和DNS(diabetic neuropathy symptom)评分可以判定有无糖尿病周围神经病变,并发现二者与心脏自主功能检查和电生理检查有很强的相关性。多伦多CSS评分(toronto clinical scoring system TCSS)用于门诊DPN的筛查工作和治疗后疗效评估。以上评分虽可用于量化和评估糖尿病神经病变症状的严重程度以及用作糖尿病患者周围神经病变治疗效果的评价,但过于繁琐,费时,难以常规应用,故需要操作更简单、快速、重复性好的新的筛查方法[3,4]。10g尼龙单丝检查、128Hz音叉检查简单易行、价廉,目前临床上用于筛查糖尿病周围神经病变,但特异度和精确度低、缺乏客观性。
3 神经传导速度及动作电位波幅
DPN最常用的检测是神经传导速度(NCV)和动作电位的波幅,表现为传导速度的减慢和动作电位的波幅减低,整条神经纤维的全长均可出现弥漫性的传导异常,且越是远端程度越差。如胫神经和腓肠神经的传导速度减慢的程度一般比正中神经、尺神经的更明显。一般感觉较运动先受累,可能是传导最快的有髓大纤维先受累。因此感觉神经传导速度(SCV)异常常明显高于运动神经传导速度(MCV)[5],NCV可作为DPN早期诊断的指标,尤其是SCV。NCV评价的是传导最快的大直径的有髓Aα和Αβ的纤维的功能,常作为“金标准”评价其他方法,但需专科检测,费时、费力、成本高。
感觉神经的动作电位(sensory nerve action protential,SNAP)波幅对神经损害是否更敏感,目前认为因其正常变异较大且两侧对比存在差异,或引不出,或波幅绝对值低于正常值50%以上才为异常,且 SNAP波幅呈非正态分布,使其不便于临床使用[6]。An等[7]发现在诊断DPN的多项指标中内侧跖肌感觉神经动作电位改变比腓肠肌神经传导更为敏感,它能用于评估NCS正常的DPN患者。正中-桡浅波幅比值(Median/radia nerve amplitude ratial MRAR)最早用于脱髓鞘性神经病,用于DPN则是因为糖尿病常并发腕管综合征。腓肠-桡浅波幅比值(sural/radial nerve amplitude ratio,SRAR),与有髓纤维密度有关,可反映DPN末梢神经严重程度,其稳定性及灵敏度更高,被认为是轴突性多神经病的早期诊断指标[8]。
4 F波和H反射
F波是周围神经受到超强刺激后神经冲动逆向沿近端运动纤维向脊髓传导,兴奋前角细胞后的返回电位,主要反映运动神经近端功能。Li等[9]研究发现,F波能作为早期诊断DPN的敏感指标,并可以探测亚临床神经损伤。H反射是用电刺激胫神经后引起腓肠肌收缩的反射性反应,H反射的波幅和最大波幅比值是DPN早期诊断的重要指标。临床上,F波和H反射与常规NCV相结合,可以提高DPN诊断的阳性率。
5 定量感觉检查(QST)
在糖尿病早期甚至糖耐量异常阶段就可能出现小纤维(包括有髓的Aδ纤维和无髓的C类纤维)受损。近年来多种的纤维病变检查得到开展,但诊断的灵敏度和特异度各家报道不一。定量感觉检查(QST)主要针对小神经纤维(Aδ、C类)功能,能够弥补神经传导速度不能检测小纤维神经功能的不足,为神经传导速度正常的感觉障碍提供客观依据,包括定量温度觉检查(QTT)、定量振动觉检查(QVT)和感觉趋势阈值(CPTS)。其中QTT 通过测定患者的冷感觉阈值(cold threshold,CT)和热感觉阈值(warm threshold,WT),评价有髓的Aδ纤维和无髓的C类小纤维功能,对小纤维神经病诊断分期、长期随访有重要作用。振动觉检查与神经功能异常密切相关,振动阈值能预测不同年龄段和病程糖尿病足溃疡的发生,震动感觉阈值检查(VPT)值的升高时预测足溃疡最明显的因素。Vlckova-Moravcova等[10]认为糖尿病足溃疡痛觉的发生主要与小神经纤维功能障碍有关,而与自主神经和大的神经纤维无关。有研究表明,QST被认为是亚临床糖尿病周围神经病变有价值的诊断方法[11]。但QST测试的是末梢神经至脑皮质整个感觉神经传导通路的完整性,并无定位功能,且过度依赖受试者的主观判断,缺乏客观性,目前临床上,仍需与多种电生理检查联合应用。
6 皮肤交感反应(SSR)
SSR是人体在接受刺激后引起交感神经系统活动所记录到的表皮电压变化,主要反映的是交感神经节后C类纤维的功能,可早期发现糖尿病周围神经病变患者交感神经小纤维损害情况,其敏感性优于感觉神经传导速度及运动神经传导速度。自主神经损害程度与神经长度具有相关性,越远端的纤维损害越严重,故SSR下肢远端的检测能发现早期交感神经损害。有研究表明SSR的减低可作为诊断糖尿病自主神经病变的可靠指标[12]。Isak等[13]则发现糖耐量减低(IGT)的糖尿病患者比正常者SSR明显减低。在检测参数上,SSR潜伏期的测量对糖尿病周围交感神经病变的诊断有较重要的临床意义,而波幅易受多种因素的影响并容易产生适应性,对是否为可靠的指标,亦有待深入研究。
7 皮肤神经活体组织检查
小纤维神经病变可在糖尿病早期发生,既无客观神经损害体征,亦无神经损害症状[14]。皮肤神经活体组织检查(skin nerve biospy)通过免疫组织化学技术标记皮肤神经纤维可以直接观察表皮内神经纤维的数目和形态,对于诊断小纤维神经病变具有较高的灵敏度和特异度,据报道灵敏度为69%~82%、特异度为97%[15]。但我国尚缺乏表皮神经纤维密度(intraepidermal nerve fiber density,IENFD)的正常参考值。钱敏等[16]研究表明在仅有小纤维受累的患者中,皮肤神经活体组织检查异常率远远高于NCV及SSR异常者。Lauria等[17]在大鼠模型中证明通过皮肤活检进行表皮内纤维密度定量测定与SCV关系密切,可作为DPN病情的评价标准之一。Sumner等[18] 研究发现表现为足部皮肤烧灼痛的特发性神经病变患者中,56%的患者有糖耐量异常,而且通过皮肤活检发现他们的表皮内神经纤维密度显著减少,说明在糖耐量异常时就有可能存在小神经纤维病变。因此近来这种方法用于评价
糖耐量异常(IGT)及糖尿病(DM)早期神经病变[18]。
8 接触性热痛诱发电位(CHEP)
接触性热痛诱发电位(contact heat evoked potential,CHEP)是一种新的、可客观定量评价Aδ有髓纤维功能状态的电生理检查技术,它利用特制的面积为573mm2的热刺激器,选择性兴奋Aδ纤维,检测周围神经、脊髓后根、脊髓、脑干、丘脑及大脑皮质的感觉功能,弥补了激光诱发电位刺激面积小、兴奋的感受器较少、会灼伤皮肤等不足。有研究者利用CHEP检测有症状的周围神经病患者,发现其波幅减低,并证实波幅改变与IENFD呈正相关[19]。张哲成等[20]发现上下肢感觉传导正常的糖尿病患者,其各刺激点记录的CHEP波幅比健康对照组减低,表明在糖尿病早期无反映大纤维功能障碍的电生理需证据时,小纤维神经首先选择性地受损。然而,CHEP结果受诸如患者年龄、痛觉适应性和设备条件等因素影响,尚有待进一步完善。
9 其他
角膜共聚焦显微镜技术,磁共振成像(MRI),利用荧光血管造影和神经外膜血管照相来研究神经微血管系统,运用微电极测量神经内膜的氧张力,利用微光导分光光度计技术来测量腓肠神经的血流及氧饱和度等方法仅在实验动物或临床研究中应用较多,且操作复杂、技术要求高,是否适用于临床,还需进一步研究。
综上所述,目前DPN的诊断标准尚未达成统一,不同的研究报道差异性很大,给临床工作带来极大的不确定性。现临床上诊断DPN主要依靠神经传导速度(NCV)检查,其较为客观、敏感、可靠,并且可以发现很多亚临床型周围神经病,然而它主要检测大的有髓神经纤维。对于糖尿病早期或糖耐量异常时可能出现的小纤维神经病变的检查,包括定量感觉检查(QST)、皮肤交感反应(SSR),并没有作为常规检查,只有用于筛查高危糖尿病足或有糖尿病自主神经病变症状时,多采用上述方法辅助诊断,二者均不能单独用于诊断DPN。还有一些检查,如皮肤活检、接触性热痛诱发电位(CHEP)等,目前只用于研究。必须指出,对糖耐量异常出现的神经病变的诊断仍存在很大的争议。故需进一步完善和发展新技术、新方法,以便能及早诊断和治疗DPN,甚至是糖耐量异常神经病变,从而达到降低DPN的致残率、提高糖尿病患者生活质量的目的。
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(收稿日期:2009-11-13)
