【www.zhangdahai.com--技术个人工作总结】
【关键词】糖尿病；颈动脉内中膜厚度；胰岛素增敏剂 � Ⅱ型糖尿病病人在早期即出现胰岛素抵抗（IR、insulin resistance），IR和糖尿病大血管病变有着密切的关系，Ⅱ型糖尿病大血管病变的病理基础是动脉壁的粥样硬化，众多的研究已证实了动脉粥样硬化的发生与IR状态有关。目前迫切需要解决的是如何延缓糖尿病大血管病变的发生和进展，制定有关的防治策略。动脉血管内膜-中层厚度（IMT、intimal-medial thickness）增厚是动脉粥样硬化的早期特症，超声测量的IMT值与组织学所测量IMT值呈线性相关，差异无显著性［1］。颈动脉因其解剖部位比较容易寻找和固定，故被作为B型超声检测动脉状态的主要血管［2］。在动物实验和临床试验中，采用噻唑烷二酮类的胰岛素增敏剂可以明显改善与IR相关的经典和非经典的心血管疾病的危险因子并减少颈动脉内膜中层的厚度和动脉粥样硬化斑块形成的面积。IR与动脉粥样硬化的研究是目前最受关注的焦点之一。�
1IR与动脉粥样硬化相关性的机制�
1．1IR与血糖、血脂紊乱IR是心血管疾病和Ⅱ型糖尿病自然病程中最主要的病理生理变化过程，血液循环中的葡萄糖进入到细胞内被机体利用主要是通过胰岛素的作用而实现的，因此，人体血液循环中的血糖水平是由胰岛素的靶器官对其的敏感性和胰腺β细胞分泌出的胰岛素水平所决定的。当机体出现IR时，胰岛素分泌的水平和血糖的维持之间不能保持平衡，导致了血糖的增高［3］。在人和猪的主动脉平滑肌细胞体外培养中，高浓度葡萄糖培养液可促进平滑肌细胞由收缩型向分泌型转换，并促进其移行，提示在动脉粥样硬化形成中，IR是促进平滑肌细胞数量增加并从中膜向内皮下区域移行的直接因素之一。此外，由于高血糖渗透性利水引起血液高渗透压，血球容积和黏滞度增高，糖的利用障碍引起的细胞代谢异常所致氧化过度和非酶糖化反应产生的一些血管壁和内皮细胞损伤因子，均可破坏血管内膜的完整性，由此激活一系列修复机制和凝血、纤溶系统变化，诸多细胞内、外活性因子参与大血管病变的形成。IR与血脂异常存在着密切的联系，胰岛素通过交感神经α受体或血管紧张素Ⅱ，使脂蛋白减少，在高胰岛素血症和高血糖状态下，胰岛素促进极低密度脂蛋白和三酰甘油合成增高，同时使高密度脂蛋白降低，加速了脂肪沉积，促进动脉粥样硬化的发生。�
1．2IR与纤溶系统功能异常IR常伴血液高凝状态，其机
制可能是内源性抗血凝因子的缺乏，这些因子正常时均抑制血凝块的形成。在IR时循环脂蛋白a（LP-a）常上升，因LP-a的结构与血纤维蛋白溶酶相似，所以LP-a水平上升可通过抑制纤维蛋白溶解而延迟血栓溶解，促进动脉粥样斑块形成。IR状态均可引起血纤维蛋白原（凝血因子Ι）水平上升，而高纤维蛋白原血症也是动脉粥样硬化一个强烈的独立危险因子。Metcalf等［4］的研究发现糖尿病和非糖尿病人群的颈动脉IMT与纤维蛋白原呈正相关,且糖尿病患者的颈动脉IMT较非糖尿病组厚0．06 mm。动脉粥样硬化形成过程都伴随着血小板的黏附和血栓形成，IR导致胰岛素介导的抗动脉粥样硬化反应减弱，使血管细胞受损，血小板聚集，血小板黏附到功能失调的内皮细胞、暴露的抗原和巨噬细胞上，被激活后释放出颗粒，内含细胞因子和各种生长因子，促进单核细胞和血管平滑肌细胞的增殖和迁移；产生花生四烯酸，进而转变成具有强烈血管收缩作用和血小板凝集作用的血栓素A2和具有炎性放大作用的白三烯。上述因素的综合作用是导致动脉粥样硬化的重要原因。�
1．3IR与血管内皮细胞功能紊乱高血糖可以抑制内皮细胞DNA的合成，使血管内皮层屏障作用受损。IR存在时，钠钾泵和钙泵活性下降，血管平滑肌细胞内钠及（或）钙含量增加，从而使血管紧张素及对血管收缩物质的反应性增加。在胰岛素作用引起的血管扩张中一氧化氮（NO）起着关键性作用，在IR状态下，这种血管内皮在胰岛素作用下反应性产生NO的能力丧失。血管内皮细胞本身同时还存在多方面的IR，首先对胰岛素介导的葡萄糖摄取产生了抵抗，其次是对胰岛素刺激的血管扩张、血流增加明显迟钝，其三，对胰岛素降低主动脉波反射的能力严重受损。其机制可能与IR血非酯化游离脂肪水平上升有关。IR引起的一系列代谢障碍，导致动脉内膜下脂质沉着和变性、血小板聚集功能亢进和纤维蛋白原增高，引起血管内皮细胞损害，胆固醇沉着形成了粥样硬化斑［5］。�
1．4IR和动脉粥样硬化形成的炎性学说动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，是内皮细胞损伤炎症反应的结果［6］。在动脉粥样硬化的最早期，即脂肪条纹期，就是一个炎症损害反应，其中就有巨噬细胞和T淋巴细胞，在高胆固醇血症和IR情况下细胞外脂质沉积后这些细胞聚集到血管壁，导致血管内皮细胞功能异常，促进炎症反应或动脉粥样硬化的形成。在这一炎性反应过程中，内皮细胞、单核细胞和T淋巴细胞相互作用，在发生动脉粥样硬化的血管壁内皮细胞表面形成许多特殊的分子，如选择素、细胞间黏附分子和血管细胞黏附因子，它们充当某些细胞表面物质的受体，促进单核细胞和T淋巴细胞的黏附、迁移和聚集,激活的单核细胞在氧化酶作用下可产生大量超氧阴离子，后者在单核细胞介导的LDL氧化中是必需的，并可改变细胞功能，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成［7］。�
在IR中，参与动脉粥样硬化的因素还有胰岛素样生长因子（IGF）-I抵抗和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的激活,C反应蛋白（CRP）［8］等。因此，了解IR的作用机制，不仅有助于了解其与糖尿病大血管病变之间的联系，同时也能为糖尿病并发症的早期治疗提供一种有效途径。�
2颈动脉内中膜厚度与糖尿病的相关性研究�
糖尿病患者发生动脉粥样硬化等血管并发症的几率较正常人明显增高，高血糖在糖尿病血管并发症的发病机制中处于中心地位，被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素［9］。在一组颈动脉粥样硬化的发病情况及其影响因素的调查中发现，在多种危险因素中，高血压、糖尿病均与动脉粥样硬化的发生有关，患病率分别为65．2%、59．0%。糖尿病与颈动脉变形/阻力增加及颈动脉IMT增厚具显著正相关［10］。Migdalis等［11］对50例Ⅱ型糖尿病和27例健康对照者进行30个月的随访，发现糖尿病患者的颈动脉IMT明显>对照组，并且发现颈动脉IMT增厚与内皮素水平有密切关系。许多心脑血管病危险因素与IMT相关联，糖尿病是心脑血管疾病发生率及死亡率的一个主要危险因素，尤其在Ⅱ型糖尿病患者中存在着动脉粥样硬化如主动脉硬化、脑动脉硬化及颈动脉硬化等［12］。由于动脉粥样硬化是同时侵及多个动脉床的过程，具有普遍性、局部性及与解剖结构有关的特点，而颅外颈动脉位置表浅、移动度小，尤其颈总动脉平行于皮肤，其横断面近似圆形，易于显象，内膜-中层厚度测定简便，是近年来兴起的一项研究方法。在朱海霞等［13］的研究中，对一组Ⅱ型糖尿病病人测定颈动脉IMT值，结果当存在颈动脉硬化时（IMT>1．0 mm），主动脉硬化发生率为96．77%，脑动脉硬化发生率为83．33%，说明颈动脉硬化与主动脉硬化、脑动脉硬化呈显著正相关。采用彩色多普勒超声检查比较Ⅱ型糖尿病患者和除外动脉硬化危险因素正常对照组的颈动脉IMT，结果Ⅱ型糖尿病较正常对照组的IMT明显增厚，正常对照组无斑块形成，Ⅱ型糖尿病组40．68%有斑块形成。多因素回归分析显示：颈动脉IMT与胰岛素水平、尿白蛋白、胆固醇酯、糖化血红蛋白（HBA1c）呈正相关［14］。在刘新建等［15］的研究中发现，Ⅱ型糖尿病患者颈动脉内膜的病理改变与冠状动脉内膜病变呈正相关，提示颈动脉超声多普勒检查可以作为基层医院评测冠心病的一种手段。另外的一项研究通过测量正常对照组、糖尿病组、糖尿病合并高血压组、糖尿病合并冠心病组的颅外颈动脉IMT值和斑块数，将所测指标经统计学分析，结果4组的IMT值分别为（0．64±0．14）、（0．76±0．20）、（0．98±0．15）、（0．94±0．12）；斑块数分别为0、31．25%、58．33%、70%［16］。该研究进一步说明糖尿病合并高血压、冠心病、脑动脉硬化等大血管病变时有较高的IMT值及斑块数，初步显示B超这种无创检查IMT值或斑块的方法不仅可监测早期动脉粥样硬化，也可评价动脉粥样硬化的程度，预测其发生心脑血管事件的危险性，在糖尿病合并大血管病变人群中有一定的应用价值。�
3胰岛素增敏剂在动脉粥样硬化治疗中的作用机制�
由于IR在糖尿病发病中起着重要作用，因而近年来，在糖尿病和大血管并发症中，致力于开发提高胰岛素敏感性的药物，首先以胰岛素增敏剂被提出的是噻唑烷二酮类，它是近年来开发的新药，同类的药物有曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮，曲格列酮是临床使用最早的药物，但后因其肝脏毒性，现已撤出欧美市场。胰岛素增敏剂可增强组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，改善IR状态，纠正糖和脂肪代谢异常,对HbA1c水平也有降低作用［17］。但对胰岛素分泌没有影响，因此要求患者必须有胰岛素存在，不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏，即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。若胰岛素严重缺乏则不能奏效。此类药物最突出的特点是能改善β-细胞功能和IR状态。它通过降低血浆游离脂肪酸和三酰甘油水平，减少机体对胰岛素的需要量，减轻三酰甘油、游离脂肪酸和葡萄糖对β-细胞的糖毒性和脂毒性，对β-细胞产生直接和间接的保护作用，同时它还能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子的产生，降低血浆纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平和血小板的黏附、聚集作用，从而减少动脉粥样硬化的发生，具有潜在的器官保护作用［18］。对动物兔的研究显示，使用罗格列酮可明显降低C反应蛋白，减少兔主动脉斑块面积［19］。罗洁等对一组Ⅱ型糖尿病病人，利用胰岛素增敏剂罗格列酮治疗后发现，患者的颈动脉IMT由治疗前的（0．84±0．14）mm降低至（0．78±0．14）mm,治疗前后比较差异有统计学意义(P
