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[摘要]目的探讨羟喜树碱联合卡介苗并交替膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的疗效。方法将门诊及住院的首发膀胱癌术后患者34例用羟喜树碱联合卡介苗并交替进行膀胱灌注。结果所选择病例均为T1或T2期开放手术或TURBT术后患者，其中5例于术后8～12个月复发(14.7％)，元并发症发生。结论羟喜树碱联合卡介苗并交替膀胱腔内灌注预防浅表膀胱癌术后复发疗效肯定，毒副反应小，有一定的临床实用价值。
[关键词]膀胱癌；羟喜树碱；卡介苗；膀胱灌注；复发
[中图分类号]R737.14 [文献标识码]A [文章编号]1673-9701(2009)15-31-02
我院对1996年3月～2006年3月收治的34例膀胱肿瘤患者应用羟喜树碱联合卡介苗并交替膀胱灌注预防膀胱癌术后复发，取得满意疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院1996年3月～2006年3月共治疗门诊及住院膀胱肿瘤患者34例，其中男30例，女4例。平均年龄61岁，在开放手术及TURBT术后，经病理证实为膀胱移行细胞癌T1～T2期，术后第一年每3个月行尿常规及膀胱镜检查以观察复发情况。所有患者均进行随访，时间为18～36个月，平均20个月。检查心肺功能、肝肾功能及血常规均正常。
1.2 方法
34例患者均采用羟喜树碱联合卡介苗并交替膀胱灌注，羟喜树碱于术后1周内尿液清亮3天后首次进行灌注，将羟喜树碱5mg稀释于40mL生理盐水中，经导尿管注入膀胱腔内并夹导尿管，每15分钟转换体位一次(左、右侧卧位，仰、俯卧位)，2h后排出，于术后第2周(距灌注羟喜树碱1周后)将卡介苗120mg稀释于40mL生理盐水中按上述方法、体位、保留时间行膀胱灌注。两种药物相互交替，即隔周1次，各6次，再每月各1次，共2年。卡介苗为兰州生物制品研究所生产，观察治疗前后的全身及局部的毒副作用，如全身不适、体温变化、尿路刺激症状、血尿及局部复发情况。
2 结果
本组34例膀胱保留药液≥2h，有4例患者在使用卡介苗时由于该药有一定的刺激作用，在灌注第2次及第3次时未能将药液保留至2h，后经鼓励患者并说明情况后也能达到2h，灌注后未发生其他并发症，检查血常规及肝肾功能未见异常，所有病例均得到随访，随访时间18～36个月，平均20个月，29例经膀胱镜检查未见复发，5例于术后8～12个月复发，复发率为14.7％，病理分级II～III级、T2，其中2例再行TURBT，3例行膀胱部分切除加输尿管移植术，并继续化疗。
3 讨论
膀胱癌是常见的恶性肿瘤，在发达国家或地区发病率较高，国外膀胱肿瘤的发病率在男性泌尿生殖系肿瘤中仅次于前列腺癌，居第二位，在国内占首位。由于各种原因，近年来有增长的趋势，其好发年龄在50～70岁，男女之比为4：1，肉眼血尿、膀胱刺激症是临床的主要症状。由于本病的特点，其术后的复发与术中肿瘤细胞的种植或肿瘤多源性的生长特点有关，尤其是目前腔内技术的发展，在施行TURBT术中，往往有较多的肿瘤细胞脱落而引起膀胱粘膜的局部种植转移。由于膀胱的解剖特点，对膀胱癌的局部治疗容易顺利完成，所以有效的局部治疗防止肿瘤的复发、转移是临床治疗的重点。
膀胱癌治疗目前逐步趋于规范化，其各种治疗方法已广泛应用于临床，主要包括手术治疗、放射治疗及化学治疗，特别是术后各种化疗方案的应用，主要是预防膀胱癌的复发及转移，从而提高患者的生存期。膀胱癌与其他癌症的一个显著不同点就是术后容易复发，如大部分接受保留膀胱手术的患者会在2年内复发，还有学者认为，虽然大多数浅表性膀胱癌可经膀胱部分切除或行TURBT治愈，但术后3～5年内复发率高达60％～90％，且绝大多数于术后一年内复发。因此，降低和预防膀胱癌术后复发是泌尿外科的难题之一。羟喜树碱为细胞周期特异性药物，DNA拓朴异构酶I(ToPo-I)抑制剂，作用于s期细胞，它的作用靶点是ToPo-I，主要影响切开的DNA单链的在连接，形成药物ToPo-I--DNA复合物，使断裂的DNA堆积，最终引起肿瘤细胞的死亡。该药物给予膀胱癌术后患者行膀胱腔内灌注可对残余的肿瘤细胞有杀灭作用，能起到预防复发的良好效果。早在20世纪60年代就有报道膀胱内灌注噻替哌可降低浅表性膀胱癌的术后复发率，并一直沿用至今，此后不间断有新的药物推出。理想的膀胱腔内局部化疗药物应能够在膀胱粘膜上皮内达到有效的药物浓度，毒副作用低，全身吸收少，以预防肿瘤的复发。卡介苗(BCG)是一种生物制剂，到了20世纪80年代，在生物一医学伦理指导下生物高科技的支撑下，赋予肿瘤免疫治疗(IT)的许多新内容，提出了生物反应调节剂(BBM)的新概念，并将它纳入生物治疗的范畴。BRM是指能够直接或者间接的修饰宿主一肿瘤的相互关系，从而改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，有利于宿主，而不利于肿瘤细胞所产生的治疗效应的物质和措施；它主要(非全部)通过机体免疫系统发挥作用，应用BRM始于抗癌；临床应用BCG行膀胱腔内灌注预防膀胱癌术后复发，其作用机制：①通过激活的体液免疫反应产生大量抗体，直接导致肿瘤细胞凋亡。②通过激活的细胞免疫反应产生IL-2和INF等淋巴因子，这些淋巴因子再通过激活体内的免疫效应细胞，作用于肿瘤细胞，使肿瘤细胞坏死或者发生凋亡。BCG是生物制剂，定期使用BCG行膀胱腔内灌注可起到局部免疫增强作用。因此，美国FDA批准卡介苗为治疗膀胱原位癌和T1病变的标准治疗方案。根据上述两药的理论基础，两者联合并交替行膀胱腔内灌注，可达到较强的协同作用，以增强疗效、预防膀胱癌术后复发转移，从而改善患者的生活质量，提高其生存期。
预防膀胱癌术后复发的化疗方案，一般多采用长期反复灌注法，研究发现术后早期使用羟喜树碱联合卡介苗并交替膀胱灌注，对于早期浅表性膀胱癌患者和其他长期多次化疗的方法具有相似的疗效。本组34例采用羟喜树碱联合卡介苗并交替膀胱灌注，术后平均随访18～36个月，5例于术后8～12个月复发(14.7％)，其中有4例患者在使用卡介苗时由于该药有一定的尿路刺激症状，无发热及其他并发症的发生，术后定期行血液检查，无骨髓抑制发生。为使膀胱腔内化疗药物保持一定的时间和浓度，灌注前必须排空尿液，使整个药物在不同的方位都能接触到膀胱粘膜，以保证药物的有效性。
根据本组的随访观察，我们认为浅表性膀胱癌术后早期应用羟喜树碱联合卡介苗并交替膀胱灌注对预防和降低膀胱癌术后复发具有良好的疗效，使用起来有安全简便、费用低廉、患者容易接受等优点，并可显著减少化疗药物对全身和局部的毒副作用。由于本组观察病例不多和随访时间有限，长期疗效还有待进一步观察。
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(收稿日期：2009―03―11)
