【www.zhangdahai.com--庆典致辞】
摘要：化疗是人脑胶质瘤综合治疗中的重要环节，而局部化疗因能绕过血脑屏障和持续给药而备受关注．笔者对人脑胶质瘤局部化疗的必要性和可行性、持续给药的方法以及局部化疗的药物选择等方面的研究进展进行综述。
关键词：脑胶质瘤；局部化疗；血脑屏障Ommaya泵
中图分类号：R739.41；R730.53
文献标识码：A
文章编号：1008－2409(2007)03－0626－03
脑胶质瘤(Glioma，胶质细胞瘤)为颅内恶性肿瘤，复发率及病死率均较高，一直是神经外科中难治性疾病之一[i-6]。近40年来，胶质细胞瘤的治疗效果未能得到明显改善。据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年有18～60万中青年人死于脑胶质瘤，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前脑胶质瘤主要为综合治疗，即手术治疗、放射治疗、化学治疗和免疫治疗相结合的综合治疗。由于胶质瘤呈浸润性生长且与正常脑组织分界不清，手术不可能将其彻底切除，术后常有复发，单纯手术治疗平均生存期仅6个月；由于脑胶质瘤对放疗欠敏感，故手术后辅以放疗平均生存期不超过一年半；目前化学药物治疗已成为脑胶质瘤综合治疗的重要手段，但是多数化疗药物常规静脉及口服给药难以透过血脑屏障(BBB)，无法在脑内达到足够浓度，而加大给药量又会导致全身毒副作用的增加。针对这些问题，许多学者从不同方面，就化疗方式、给药方法及途径等进行了探索，以期提高化疗效果，改善患者生存质量。近年来脑胶质瘤局部用药的间质化疗研究吸引了很多学者，笔者就这方面的研究作一综述。
1 局部化疗的必要性和可行性
脑胶质瘤一般具有单发和远隔部位很少转移的特点，既局部生长迅速、有浸润性，且肿瘤受血脑屏障的保护，特别是脑胶质细胞瘤基本是原位复发，极少发生颅外转移，复发通常位于原发肿瘤位置2cm的范围内，所有这些特点均为脑胶质瘤术中、术后局部化疗提供了合理的依据。因此，有效地杀灭残留的胶质瘤细胞，对彻底治疗胶质瘤、改善预后具有十分重要意义。理想的局部化疗方法是药物在肿瘤局部呈特异性分布，作用时间长，有效杀灭瘤细胞，且对正常组织的毒副作用小，缓释药物间质化疗和Ommaya泵重复给药基本能满足这一要求。局部给药的间质内化疗还可以避开血脑屏障，减少全身用药的毒副作用，提高肿瘤局部的药物浓度，达到对人脑胶质瘤良好的化疗效果。
2 持续给药的方法
对脑胶质瘤局部化疗需要解决的一个问题是如何持续维持局部有效药物浓度。近年来有人采用植入性药物发送装置，将多聚体如脂质体、纤维素衍生物等作为载体，与药物混合或包裹后植入瘤腔，使药物随多聚体的降解而有控制地缓慢释放及扩散，效果更佳，但由于问质化疗多聚体制造复杂，价格昂贵，故目前未推广应用。
刘金龙等报告胶质瘤显微外科切除加术中间质内化疗30例取得了良好的疗效，方法是在肿瘤切除后应用浸泡替尼泊甙(VM26)的明胶海绵贴敷创面作单次的问质化疗，全组病例未观察到间质化疗并发症，全切除组随访期内(24～38个月)无肿瘤复发。明胶海绵是合成的高分子材料，其自然代谢无毒，具有足够载药、最大的生物相溶性、最小抗原性，并且可以自行生物降解吸收，在脑外科手术止血时常规应用。将药物载于明胶海绵上，可使药物随明胶海绵的降解缓慢持续地释放出来，在术灶形成高浓度，持续而有效地杀灭术灶周围残余肿瘤。因此，可选择明胶海绵作为控缓释化疗的载体。
王树凯等应用国产生物胶为载体，行脑胶质瘤术中肿瘤残腔博莱霉素缓释化疗对12例大脑半球胶质瘤术中应用生物胶与博莱霉素混合剂进行了肿瘤残腔喷洒，取得良好疗效，国产生物胶由动物血提取的高浓缩冻干纤维蛋白原，冻干凝血酶及氯化钙溶液等成分所组成，除具有止血、粘合、封闭伤口等作用外，其凝胶的纤维网状结构类似一块海绵状贮药库，而凝胶具有的粘着作用又使其可定位释放，粘合剂本身于术后8～18d自行吸收。Voulgaris等[6]在生物胶缓释作用的体外实验中发现，胶内所含抗肿瘤药物胶凝块周围生理盐水的情况下，抗肿瘤药物的释放以放置后24h内最快，96h后消失，而在临床应用中，药物的缓释时间除了与其浓度有关外，还和所放置部位组织的药物清除率有关。于耀宇等对复发的恶性胶质瘤患者用生物胶及硝脲(ACNU)混合剂术中进行肿瘤残腔缓释化疗，术后随访8月，复查MRI未见肿瘤复发。
此外，亦有人用可植入性药物泵进行肿瘤化疗，药物泵中装有电脑芯片，可于体外控制药物的输注速度，现已商品化的治疗泵如：扩散泵、带电源的颅外可调控泵、压力脉冲泵，但均缺乏可靠功效的临床资料。
直接局部化疗中，药物持续时间有限，不能长期重复，而通常的缓释药物系统不能重复给药是一缺点，如需重复时，必须再次手术。目前在头皮下埋置Ommaya囊术后间质内化疗解决了术中间质化疗只能单次应用的问题，可重复性好，尤其对于脑深部及重要功能区的囊性胶质瘤可在立体定向帮助下进行，其微创、低毒、高效能提高患者的耐受性和生活质量。而通过Ommaya泵给药具有很好的重复性，且非常经济、方便。Ommaya囊化疗的缺点是不能控制给药的恒定浓度，另外有药物渗漏、感染的危险。
3 脑胶质瘤间质化疗的药物选择
目前对用于脑间质化疗研究中用得较多的药为卡氮芥(BCNU)和嘧啶亚硝脲(ACNU)，其血浆蛋白结合率低，相对容易透过BBB，能直接破坏肿瘤细胞DNA并阻止其复制，被认为是目前较有效的胶质瘤化疗药物之一，但该药体内半衰期很短，只有15min，且对脑组织毒性大，疗效及安全性仍不理想。博莱霉素可引起肿瘤残腔周围瘤组织坏死及脑水肿，且水肿的范围与缓释化疗的药物浓度呈正相关，选择适当的药物浓度，使其既能有效杀灭残留肿瘤细胞，又能减少局部脑水肿，有作者推荐应用博莱霉素在10mg以内较为安全。亦有人报道在肿瘤切除后应用浸泡替尼泊甙(VM26)的明胶海绵贴敷创面作单次的间质化疗疗效明显，但替尼?自甙(VM26)价钱昂贵，且难获得。
阿霉素是60年代末就已进入临床的蒽环类化合物，其为周期非特异性广谱抗肿瘤化疗药，对G2期肿瘤细胞特别敏感，其主要作用机制是直接嵌入DNA核碱基对之间，干扰转录过程，阻止MRNA的形成而起到抗肿瘤的作用，大量实验及临床研究均证明其对许多实体肿瘤有效；体外药敏实验及动物实验亦证明其对脑胶质瘤有明显的杀伤效果且直接应用对脑组织毒性不大。由于它对心脏有一定的危害，且为水溶性不能透过血脑屏障，就使得其静脉应用于脑胶质瘤受到了限制，而通过Ommaya泵将药物送达瘤床，直接杀抑肿瘤细胞，可减少药物用量并提高疗效，达到高效低毒的目的。另外此药价廉易获取。
4 临床应用
脑胶质瘤的局部化疗，由于药物浓度集中于肿瘤区，疗效优于全身用药，而术后将药物由ommaya泵直接重复注入，非常简便。此法的应用，可以减少联合化疗中其他途径、其他药物的用量和种类，大大降低化疗药的副作用及患者对化疗的恐惧。另该法所用之药物只位于术灶局部，不进入血液循环，不对骨髓等造血系统有影响，且不需要通过血脑屏障，故临床应用较广。
脑胶质瘤的局部化疗方法符合：①局部措施治疗局限性疾病符合逻辑。②局部化疗可解决多数抗肿瘤药不能通过血脑屏障的问题，并可提高局部药物浓度而无全身毒性。③局部用药可使少量药物分散于蛛网膜下腔，预防肿瘤细胞的播散种植。④简单、经济易行，复诊患者常可在门诊进行。⑤副作用少，患者思想负担少、乐于接受、生存质量高。⑥选择周期非特异性广谱抗肿瘤化疗药，对所有增殖周期的肿瘤细胞均有杀灭作用，符合化疗原则。
脑胶质瘤的局部化疗方法的应用，有望成为治疗致命的脑胶质瘤的有效方法之一，在安全、疗效肯定的的前提下可以推广使用。但以阿霉素明胶海绵术中、术后对脑胶质瘤行控缓释间质化疗的临床资料有待进一步研究。
[责任编辑 王慧瑾 高莉丽]
