【www.zhangdahai.com--班主任工作总结】
【摘要】目的探讨大剂量甲氨蝶呤（HD�MTX）3.0g/m�2与5.0g/m�2（按体表面积计）应用后24、44、68h的血药浓度变化与临床毒副反应相关性，以提高急性淋巴细胞白血病治疗效果。方法观察15例急性淋巴细胞白血病住院患儿，接受大剂量MTX共50例次，按ALL危险度分为为两组，低危治疗组接受MTX剂量为3.0g/m�2为Ⅰ组；中高危治疗组接受MTX剂量为5.0g/m�2为Ⅱ组；观察临床出现MTX毒副反应的时间及程度，观察每个病例毒副反应出现程度与MTX血药浓度关系，两组毒副反应程度比较，进行统计学分析。结果①25例次接受MTX3.0g/m�2患儿用药24、44、68h血药浓度分别是（30.09±7.04）umol/L、（0.39±0.42）umol/L、（0.06±0.13）umol/L；25例次接受MTX5.0g/m�2患儿用药24、44、68h血药浓度分别是（54.37±11.12）umol/L、（0.46±0.32）umol/L、（0.07±0.08）umol/L，两组统计学分析24hMTX血药浓度有显著性差异，Ⅱ组MTX血药浓度明显高于Ⅰ组（P0.05），MTX严重毒副反应与MTX血药浓度具有相关性，MTX浓度超过危险域值（44hMTX血药浓度>1umol/L；68hMTX血药浓度>0.1umol/L），临床毒副反应相对较重，均大于Ⅱ度以上，且持续时间较长。结论甲氨蝶呤临床给药剂量增加，其稳态血药浓度亦增高，毒副反应出现程度与中毒浓度呈相关性，在可靠的MTX血药浓度监测情况下提高MTX给药剂量是安全的，MTX血药浓度监测能可靠指导临床治疗，MTX出现中毒浓度时，可及时调整LV用量和次数，减少MTX严重及不可逆性毒副反应程度，保证ALL患儿按时开始下一疗程化疗，提高ALL患儿治疗效果。�
【关键词】甲氨蝶呤（MTX）；血药浓度；白血病
急性淋巴细胞白血病是儿童血液肿瘤的常见疾病,有逐年增多趋势,其中儿童中枢神经系统白血病复发长期困扰临床医生,大剂量甲氨蝶呤应用成功的预防了ALL髓外白血病的复发。�
1材料和方法�
1.1一般材料2005年1月至2006年3月住院治疗的急性淋巴细胞白血病患儿15例，共50例次接受大剂量甲氨蝶呤，男6例；女9例；年龄3-13岁，平均（5.93±2.95）岁，每例患儿均用MIC诊断分型，（诊断依据小儿急性白血病诊疗建议［10］）低危7例，中高危8例，L1型9例；L2型5例；L3型1例；B系14例；T系1例，低危组给予MTX3.0g/m�2划为Ⅰ组；中高危组给予5.0g/m�2划为Ⅱ组，各25例。�
1.2主要仪器
①TDX全自动荧光偏振免疫分析仪：美国雅培BOTT公司;
②全自动五分类血细胞分析仪：美国;
③全自动生化分析仪7060型：日本日立公司。�
1.3要试剂和药品
①MTX测定试剂盒：美国雅培BOTT公司（2007�10�2）;
②MTX标准曲线盒：美国雅培BOTT公司（2007�9�8）;
③MTX指控盒：美国雅培BOTT公司（2007�5�13）;
④注射用甲氨蝶呤1.0g/支：江苏恒瑞医药股份有限公司;
⑤注射用甲氨蝶呤5mg/支：江苏恒瑞医药股份有限公司;
⑥注射�用亚叶酸钙100mg/支为江苏恒瑞医药股份有限公司。�
1.4标本采集
①MTX开始前2d采空腹静脉血2ml检测肝功、肾功;
②MTX开始前1d采耳血做血常规检查;
③MTX结束立即在非MTX用药侧血管采静脉血1ml，立即送检;
④MTX开始后44、68h采静脉血1ml，立即送检;
⑤化疗第5天采空腹静脉血检测肝功、肾功;
⑥化疗第5天采耳血做血常规检查。�
1.5治疗方法选择全部住院治疗的急性淋巴细胞白血病患儿，经过VDLP诱导缓解疗程（VCR：长春新碱；DNR：柔红霉素；L�ASP：左旋门冬酰氨酶；Pred：强地松）、CAT巩固疗程（CTX：环磷酰氨；Ara�c：阿糖胞苷；6�MP：6�巯基嘌呤），即进入髓外白血病预防疗程HD�MTX方案，部分患儿为维持治疗期HD�MTX疗程（每3个月一疗程），每例患儿3-5次不等，Ⅰ组MTX给药3.0g/m�2，Ⅱ组MTX给药5.0g/m�2各为25例次。�
1.5.1①化疗前提前水化碱化2000ml/m�2治疗1d，（包括10%葡萄糖、10%氯化钠、碳酸氢钠5ml/（kg・d）、10%氯化钾），化疗当天开通2条静脉给药，一侧静脉首先盐酸格拉斯琼3mg在30min内静点，随后给予MTX总量的1/6（最大不超过500mg）加入10%葡萄糖100ml中30min内完成，余量MTX加入10%葡萄糖1000ml在23h内维持静点；另一侧静脉给予水化碱化液3000-4000ml/（m�2・d），持续静脉滴注，连续给药共4d，碳酸氢钠按8ml/（kg・d）给药。MTX静滴结束后12h开始四氢叶酸钙静脉推注给药：15mg/（m�2・次），6h/次，共6次，（按照MTX血药浓度调整LV的剂量与次数)；②MTX开始治疗2h内三联鞘注阿糖胞苷（赛得萨）、甲氨蝶呤、地塞米松1次，（剂量参照小儿急性白血病诊疗建议）；③MTX开始当天夜口服6�巯嘌呤：50mg/（m�2・d）,共7d；④在HD�MTX给药后24、44、68h采静脉血1ml离心测MTX血药浓度；⑤化疗前1天、化疗第5天常规检查血常规、尿常规、血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）；保证所有病例进入化疗前胸片、心电图正常。
2结果�
2.1MTX血药浓度�
2.1.1药物静脉滴注即将结束前的血药浓度称为稳态血药浓度（Css）即MTX结束0h浓度，反映MTX在体内排泄情况的指标是44h和68h的MTX血药浓度，本研究两组各时间点MTX血药浓度见表1。�
两组比较MTX24h血药浓度有显著性差异，Ⅰ组较Ⅱ组浓度低，MTX44h与68h血药浓度差异无统计学意义。�
2两组24h稳态血药浓度均>20umol/L，见表3，Ⅰ组有1例44hMTX血药浓度>1umol/L；有1例MTX68hMTX血药浓度>0.1umol/L；Ⅱ组有2例44hMTX血药浓度>1umol/L；有2例MTX68hMTX血药浓度>0.1umol/L，超过中毒浓度（44h>1umol/L；68h>0.1umol/L）的患儿均出现了程度较重的毒副反应，均达Ⅱ度以上见表2。�
2.2甲氨蝶呤毒副反应两组均出现不同程度的毒副反应，分析如下，�
2.3消化道反应Ⅰ组出现消化道反应14例（56%）Ⅰ度13例，所有14例均有恶心伴食欲减退，呕吐8例，腹痛2例；Ⅱ组出现消化道反应16例（64%），Ⅰ度14例，Ⅱ度腹泻呕吐1例，所有16例全部有恶心伴食欲减退其中呕吐11例，腹痛4例；两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。�
2.4皮肤损害Ⅰ组出现皮疹5例（20%），丘疹1例，斑丘疹4例；Ⅱ组出现皮疹7例（28%），丘疹2例，斑丘疹4例，水疱1例；两组全部为Ⅰ度反应，7d内全部消退，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），未出现剥脱性皮炎。�
2.5肝功能损害Ⅰ组出现ALT、AST升高8例（32%）；Ⅱ组出现ALT、AST升高10例（40%）两组程度均为Ⅰ度，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）�。�
2.6黏膜损害口腔溃疡发生率Ⅰ组17例（68%）Ⅰ度16例，Ⅱ度1例严重口腔溃疡，肛周溃疡1例；Ⅱ组13例（%）Ⅰ度11例，Ⅱ度2例表现为眼睑出现沫性分泌物；两组比较差异无统计学意义（P>0.05）�。�
2.7骨髓抑制表现有WBC降低34umol/L、T�ALL的MTX浓度>48umol/L时其MTX�PG则95%达到饱和［8］，临床观察3.0g/m�2�MTX给药方式24hMTX血药浓度大部分未达到34umol/L，而5.0g/m�2治疗组基本达到48umol/L以上，但所有例次均超过20umol/L，两组血药浓度比
较有显著性差异，说明3.0g/m�2与5.0g/m�2治疗能够分别达到标危与高危组杀伤肿瘤细胞作用，但可能3.0g/m�2组未达MTX�PG饱和浓度是否会影响长期无病生存率，有待今后继续临床观察比较。试验总结MTX毒性反应与MTX浓度成正比。50例次病例中，有6例次用药后44h或68hMTX血药浓度超过中毒水平，并且全部出现Ⅱ度以上不同部位毒性反应，经加大四氢叶酸钙解救剂量和解救次数均安全度过危险期，因此MTX血药浓度监测是必要也是重要的临床指导指标。�
大剂量MTX毒副反应主要为黏膜损害，肝功能损害，骨髓抑制相对较轻，我们观察黏膜损害占60%，以Ⅰ度损害为主，肝功损害占36%，仅表现为ALT与AST升高，胆红素均未出现异常，亦未有黄疸出现，且短时间内均恢复正常，说明MTX肝损仅为一过性表现，经保肝治疗可很快恢复正常。皮疹发生率为24%，明显高于既往临床报道5.2%［11］；所有病例骨髓抑制出现仅为28%，44h与68h中毒血药浓度与毒副反应具有相关性，2例次上述时间MTX浓度超过毒性水平，骨髓抑制明显，持续时间长；2例次出现眼睛分泌物增多，呈沫性，既往未有临床报道，考虑与眼睑结膜损害导致泪腺分泌物增多有关，上述2例给予四氢叶酸钙滴眼，临床症状均在2d内消失。我们观察发现MTX开始前1天给予水化碱化疗程患儿组出现较重毒副反应的几率较未水化碱化组要低，所有病例LV在MTX开始36h开始解救，直至MTX血药浓度10%，LV虽能避免HD�MTX不良反应，但它一定程度上也解救了肿瘤细胞［9］，因此LV解救剂量可适当减少，有待临床继续观察研究。本试验提示MTX浓度监测结合完善的水化碱化，积极的对症支持治疗MTX5.0g/m�2持续静脉滴注是安全的。
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